ESSAI CLINIQUE Saison 5 : l’hypothèse primaire

 

C’est le moment, j’ai quelques jours de liberté, de terminer mon subtile discours sur les essais cliniques avec la futile prétention d’être compris par les non-médecins non-scientifiques sans être moqués par les médecins et les scientifiques qui, comme chacun sait, connaissent par coeur leurs bibles respectives.

Je serais reconnaissant aux critiques potentiels de retourner lire les 4 saisons précédentes avant de m’assommer de leur impertinence.

Je rappelle deux points principaux énoncés auparavant :

1- le principe de base des précautions scientifiques qui doivent impérativement « encadrées » toute expérimentation humaine, c’est l’hypothèse primaire de l’essai clinique. Seul l’essai clinique permet de tester l’utilité (l’efficacité) d’un médicament ;

2- un essai clinique ne peut servir qu’à tester l’utilité d’un traitement. Un essai clinique ne peut pas être conçu pour vérifier la toxicité d’un médicament. Ce serait contraire à la Déclaration d’Helsinki. Mais cela explique les controverses sur la toxicité des médicaments (ou des vaccins) ; on ne peut jamais en être sûr à 100%.

Il me reste donc à expliquer l’hypothèse primaire. Je l’ai déjà fait dans plusieurs de mes livres ; mais l’expérience me montre tous les jours qu’il faut sans cesse remettre son ouvrage sur l’établi…

L’hypothèse primaire vise à empêcher l’intrusion du hasard dans mon expérience.

Le principe est assez simple : je vais quantifier a priori l’hypothèse testée de sorte que la réponse finale soit oui ou non.

Oui ou non, ai-je vérifié mon hypothèse ? Si la réponse est négative, je rejette l’hypothèse.

Si l’hypothèse était que le médicament x est utile, je conclue sans hésitation que ce médicament est inutile. Ça peut être injuste certes pour ce médicament (et le détenteur du brevet) car une expérience conduite différemment (autre dose, autre durée d’exposition, autre catégorie de patients) aurait pu être positive.

Dura Lex sed Lex !

Tant pis ! Je suis sûr au moins d’une chose : j’ai testé correctement l’hypothèse formulée a priori. Peu de possibilité que le hasard me trompe.

On comprend immédiatement que pour les industriels et leurs experts rémunérés, ce principe de l’hypothèse primaire est un cauchemar. C’est pourtant, à ce jour, la seule façon de faire de la bonne science médicale, éthiquement acceptable !

Prenons un exemple.

Je pose l’hypothèse que l’aspirine est utile dans les maladies cardiovasculaires. C’est trop générale comme hypothèse. Le principe de l’hypothèse primaire exige que je sois très précis car plus je suis précis (avant de démarrer l’expérience) et moins je laisse de place au hasard.

Précis ?

Je dois préciser :

1) quelle population de patients je vais tester ; et ce faisant je sais quelle est la fréquence des complications cardiovasculaires que je me propose d’empêcher dans cette population spécifique ;

2) quelle(s) complication(s) spécifique(s) je me propose d’empêcher ;

3) dans quelles proportions je me propose d’empêcher ces complications spécifiques.

Je prends un exemple : je  propose de tester si l’aspirine dosée à 100 mg par jour diminue de 50% le risque de récidive d’infarctus chez des patients masculins de 50 à 70 ans qui ont survécu à un infarctus survenu dans les deux semaines précédentes.

J’ai pris 50% mais libre à moi de tester une diminution de 40% ou 30%. C’est moi qui décide a priori ; c’est-à-dire avant de commencer l’expérience et je ne changerai pas une fois l’expérience commencée.

Connaissant la fréquence des récidives d’infarctus dans cette population spécifique, et ayant défini dans quelles proportions je prétends que l’aspirine est efficace, je peux calculer (avec un simple logiciel de statistiques) deux paramètres indissociables : 1) la taille de l’échantillon (le nombre de patients à recruter) ; 2) la durée d’exposition à l’aspirine.

Il va de soi que cette diminution de 50% du risque se définit par comparaison avec un placebo et que la constitution des deux groupes (aspirine et placebo) se fera par tirage au sort (randomisation) et que ni l’investigateur ni le patient ne sauront qui reçoit l’aspirine et qui reçoit le placebo (double aveugle).

Il va de soi encore que tous ces principes devront être scrupuleusement respectés. Par exemple, on ne désaveuglera pas l’essai tant que la base de données n’aura pas été gelée.

De même, on n’arrêtera jamais un essai clinique avant le terme calculé (car c’est un critère majeur de l’hypothèse primaire et une garantie primordiale contre l’effet du hasard) ; sauf si on observe une surmortalité ou un excès d’effets toxiques inattendus. Aucune autre circonstance n’est acceptable.

Un essai arrêté prématurément est un essai foutu ! Poubelle !

Bien. Je pourrais évidemment élucubrer sur toutes sortes d’aspects additionnels. Certains en font des livres. Mais je préfère arrêter ici et tirer la leçon suivante pour les visiteurs de ce blog : quand on vous annonce un miracle médicamenteux, vérifiez avant d’y croire que les investigateurs ont parfaitement respecté ces principes de base de l’hypothèse primaire.

Ça nécessite de lire très soigneusement les paragraphes méthodologiques des articles publiés ; ce que la majorité des commentateurs (y compris universitaires et académiciens) ne fait pas.

Si vous vous avisez, à titre d’exemple, de refaire l’histoire des statines, c’est-à-dire revisiter les articles décrivant les miracles de statines, vous observerez qu’aucun rapport « miraculeux » ne respecte scrupuleusement ces principes basiques. Merci de vérifier par vous-mêmes !

Mais comme nous vivons dans une Société Spectaculaire et Marchande, ils vont user de toutes sortes de ruses pour vous faire croire qu’ils ont respecté ces règles. Merci de vérifier par vous-mêmes !

Mais ce sont des malins et pour faire taire d’éventuelles critiques, ils vont désigner des experts (rémunérés) qui célèbrerons la qualité méthodologique des rapports miraculeux. L’expérience m’a montré que ces experts sont soit des niais soit des menteurs. Merci de vérifier par vous-mêmes !

Il y a aussi quelques feintes pour faire croire que… Ce serait trop long d’entrer dans les détails ici ; mais chacun, arcbouté sur les principes de base, peut désormais faire le travail de vérification concrète. Pas de pitié !

 

 

 

 

136 réflexions au sujet de « ESSAI CLINIQUE Saison 5 : l’hypothèse primaire »

  1. akira

    Salut Amiral,
    Tout d abord, un merci pour les eclaircissement.
    Y a t il une exception dans l arret anticipe d une etude si elle montre une efficacite evidente (et des lors se poserait le probleme ethique de donner du placebo au groupe temoin) ?

    Répondre
    1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
      En réponse à : akira

      Il n’y a pas d’exception recevable car l’hypothèse primaire a été calculée pour une durée d’exposition déterminée qui elle-même détermine la taille de l’échantillon !
      Cela dit, en cherchant bien, on pourrait toujours trouver quelque chose qui… Faut de l’imagination ! Surtout pas de fantaisie « imaginatoire » une fois l’hypothèse primaire posée !
      Dura Lex sed Lex !

      Répondre
    2. Barahj
      En réponse à : akira

      L’efficacité évidente , dit comme ça ça parait logique , éthique.
      Mais c’est oublier que l’étude est calculée de telle manière que par définition toute différence « positive  » ne puisse être certaine qu’une fois une durée et un nombre de sujets « recrutés » sont atteints. Avant, la différence est une apparence. Arrêter l’étude n’est pas éthique car c’est prendre le risque d’appliquer à des malades des résultats qui sont faux.

      Ceci dit une question :
      Il doit y avoir , en cas de différence TRES importante, et qui s’acroit, une situation ou le placebo ou médicament/intervention comparateur ne pourra plus rattraper le retard . Non ?

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        1. Jean-Marc REHBY
          En réponse à : Michel de Lorgeril

          Mais les petits malins regardent sous les jupes de l’essai et donc lèvent l’aveugle « analyse intermédiaire  » qu’ils appellent et hop ni vu ni connu je t’embrouille et on arrête l’essai au milieu car trop fort le produit ce ne serait pas éthique de continuer à donner le placebo !!
          £Bizarre comme les voyous ont plein la bouche de  » L’ETHIQUE « 

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  2. akira

    Encore une question … ben oui ca m interesse.
    Est ce que l hypothese primaire doit specifier l amplitude des benefices attendus. Par exemple, est ce qu une hypothese primaire du type « le gloubiboulga a dose X va reduire les infactus » ou est ce qu il faut que ce soit « le gloubiboulga a dose X va reduire les infactus de 20% » ?
    Que se passe t il si ca reduit de 15% ? c est deja pas mal non ?

    Répondre
    1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
      En réponse à : akira

      Il faut formuler précisément : « le gloubiboulga à dose X va-t-il réduire les infarctus de 20% ? »
      Si la réduction est de 15%, il y a deux possibilités : 1) soit ce 15% rentre dans des intervalles de confiance qui définissent le niveau de probabilité d’erreur que vous avez accepté a priori (de 15 à 20, tout dépend de votre laxisme) ; 2) soit vous rejetez l’hypothèse sans scrupule car le hasard peut vous jouer des tours absolument improbables comme vous le savez…

      Répondre
      1. akira
        En réponse à : Michel de Lorgeril

        Ah … OK. Je crois que j ai compris.
        Il faut calculer le resultat minimal qui soit significatif, c est ca ? Et celui la depend de la taille de l echantillon et de la duree de l etude.

        Répondre
        1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
          En réponse à : akira

          On calcule tous les paramètres associés à l’hypothèse primaire définie a priori.
          Pas de place au hasard !
          Ne le répétez pas aux professeurs et autres académiciens ; ils ne comprennent rien ; j’ai vérifié tant de fois… malheur de nous autres !

          Répondre
  3. Orbes

    A priori avec un tableur cela est simple…….
    Sous reserve de
    Definir une proçedure valdée ( oui ! Mais par qui ? Hehe!)
    Une fichier excel indeverrouillable et inattaquable (y a pas que les hackers russes)
    Dit comme ça c’est fastoche.

    Bof reflexe d’un qualiticien à la retraite

    Répondre
  4. Inoxydable

    Cher docteur. pour ma part, moi qui ne suis ni scientifique encore moins médecin, je vérifie toujours depuis que je vous ai lu, les allégations et la méthodologie employée. C’est aussi une déformation de mon ancien métier : ne jamais faire confiance aveuglément…et même comme ça on peut se faire avoir.

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  5. Charles

    A l’heure d’internet, les donnees devraient etre publiees en ligne, en temps reel… Un fichier excell dans les mains d’un methodologistr appointé (par le sponsor…), c’est trop risqué

    Comme demontré par MdL dans la biblique allegorie de la course hypique, il faut aller jusqu’au bout de l’essai

    Enfin, la composition/repartition geographique des patients et des ´incidents’ doit être publié dés les premiers compte rendu

    Une difficulté est de choisir des patients equivalents, c’est a dire, comme on dit a l’X, toutes choses egales par ailleurs…

    La science tient son prestige aussi de la critique par les pairs. Or, elle n’existe , en pratique pas. Il existe au demeurant un site recent ou l’on peut poster ses reserves ou questionnement, relativement a une publi
    J’ai oublié le nom du site…

    Répondre
    1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
      En réponse à : Charles

      Bravo ; mais il y a quelques erreurs dans vos raisonnements :
      1- vous dites « les données devraient être publiées en ligne, en temps réel » ; certes, mais ça ne sert à rien tant quand est en double aveugle ; surtout, avant de désaveugler, il y a une phase de « nettoyage » de la base de données ; faut pas croire que les gens sur le terrain travaillent comme des bénédictins ; c’est d’ailleurs un moment opportun (la constitution-nettoyage de la base de données) pour corriger des données « inopportunes » pour le sponsor… D’où l’importance de désaveugler subrepticement en cours d’essai (et avant de geler la base de données et de désaveugler officiellement)… Comment faire ? Facile : suffit de connaitre les taux de cholestérol successifs de chaque patient : sous placebo ça bouge peu, sous statine ça tombe franchement ; vous avez compris ?
      Et si votre patient est hospitalisé, vous avez accès à ses données biologiques et vous « devinez » immédiatement s’il reçoit le placebo ou la statine ; vous imaginez les biais… En conséquence, seuls les évènements graves (décès et infarctus indiscutables) sont valides pour tester les statines.

      2- vous dites « Une difficulté est de choisir des patients équivalents » ; vous avez raison ; c’est le but du tirage au sort ! Après un certain nombre de tirages, les deux groupes sont très semblables ; ce qui ne veut pas dire qu’ils vont le rester longtemps ; d’où la nécessité de ne pas trop prolonger un essai ; ça doit être calculé dans l’hypothèse primaire : mieux vaut un plus gros échantillon et un suivi (moyen par patient) qui ne dépasse pas 4 ou 5 ans.

      3- méfiez-vous des sites jugeant les confrères et collègues ; celui de la « pseudo-science » (j’ai oublié son adresse) est, par exemple, détestable.

      Répondre
      1. papynou34
        En réponse à : Michel de Lorgeril

        Et le pire c’est que j’ai oublié la troisième partie qui est « prouvez le ».
        Je récapitule : « Dites ce que vous voulez faire, Faites ce que vous dites, et prouvez le ».
        Cela vient entre autres du secteur de l’assurance qualité en entreprise reconnu par la norme ISO9000. Norme qui a fait grandement avancer la qualité des différentes production. Je précise que les entreprises étaient auditées par des cabinets extérieurs professionnels et indépendants.
        Je pense que le domaine des essais cliniques a plus ou moins cette démarche sans malheureusement le point important : audit par professionnels exterieurs et indépendants. Il est aussi vrai que les enjeux financiers et humains ne sont pas les mêmes.

        Répondre
        1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
          En réponse à : papynou34

          « audit par professionnels extérieurs et indépendants » ?

          Vous plaisantez cher ami ; or avec la santé de nos concitoyens on ne doit pas plaisanter ; et même pas discuter disait quelqu’un récemment…

          Répondre
  6. Reliquet

    La saison 5, c’est vraiment ma préférée!

    Un vrai petit manuel de fraudologie à l’usage des statisticiens véreux de tous poils, prenez vos préconisations les unes après les autres et retournez-les, nous voyons apparaître en creux tout ce que la vilenie statistico-pseudo-médicale peut bien ourdir dans l’ombre pour qu’un essai clinique ne rate jamais.

    Le coup de l’hypothèse primaire qui taille un essai à la hache, fini, on le verra plus, vive la périphrase à cinq sens possibles pour pouvoir retomber sur ses pattes en cas de gros temps.

    Le tirage au sort ça s’aide…

    Le double aveugle, et votre soeur Maître, le danger que ça représente? pour les essais statines c’est vite vu, un LDL avant-après traitement et on sait qui est qui, par exemple en cas de décès qui sera déclaré mort (celui sans statine) et qui sera hélas perdu de vue (le statiné).

    L’arrêt prématuré de l’essai, et alors, si on a réuni un comité d’éthique constitué de salariés du sponsor pour crier victoire dès qu’on a envie et surtout si le gros temps s’annonce, qui a dit Jupiter? La défense y était merveilleuse, ce motif d’interruption prématuré était prévu dans la définition de l’essai, en clair, ne vous plaignez pas car on avait bien prévenu qu’on allait tricher…

    Bon, vivement la saison 6.

    Ca me rappelle que les auteurs du bouquin intitulé « Catalogue général des tricheries usuelles en Statistiques médicales » actuellement en cours de rédaction devraient furieusement se remuer le clavier, j’en prends bien conscience aujourd’hui…

    Répondre
  7. Charles

    Il y a des limites pratiques au double aveugle…

    Exemple un essai (imaginaire) : 1 mois de chimio vs 3 mois de chimio…

    Role de la geographie dans les essais : exemple hypothetique : une molecule est efficace contre je ne sais quoi, mais elle reveille les tuberculoses cachees. Resultat , elle marche bien en belgique et foire en afrique du Sud, alors la composition geographique peut fausser l’essai (volontairement ou pas…)

    Transparence ou verrouillage (secret bien gardé): je penche pour la transparence la plus poussée, d’ailleurs le génération des millenium ne tolerera plus bien longtemps les cachotteries des vieux grigous

    Répondre
    1. Michel de LorgerilMichel de Lorgeril Auteur de l’article
      En réponse à : Charles

      Très bonnes remarques ; mais en fait on a des « trucs » honnêtes pour surmonter ces difficultés.
      Un exemple que vous prenez : le double aveugle.
      Impossible en essai nutritionnel évidemment. C’est ma spécialité !
      Comment a-t-on fait dans la Lyon Diet Heart Study dont j’étais le principal investigateur ?
      Je l’ai expliqué à de nombreux académiciens et universitaires, plus niais les uns que les autres, qui critiquaient cet essai pour cette (bonne) raison.
      Nous avons obtenu du Comité d’Éthique la permission exceptionnelle de ne pas totalement informer les patients sur l’essai auquel ils participaient.
      En bref, dans l’étude de Lyon, ils ne savaient pas vraiment qu’ils étaient dans un essai comparatif… Et Hop ! comme on dit chez Air France…

      Concernant la géographie, vous avez encore raison.?
      La solution c’est la stratification
      Si vous voulez une explication, dites-le moi…

      Répondre
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