Que penser de JUPITER ? Mensonges et propagande encore ? BAROUD D’HONNEUR AVANT BANQUEROUTE ?

Les résultats de l’essai JUPITER (numéro du 20 Novembre 2008 du New England Journal of Medicine (NEJM) étaient très attendus. Nous n’avons pas été déçus. La mise en scène frise la perfection. Malheureusement pour les auteurs, quelques défauts font tomber le masque. Mensonges et propagande sont encore au menu. Voyons les faits.

JUPITER testait les effets de la rosuvastatine chez des sujets sans antécédents cardiovasculaires et avec un cholestérol normal ou bas, mais une Protéine C-Réactive (CRP) relativement élevée. Les auteurs rapportent une diminution d’environ 50% des complications cardiovasculaires. Ces résultats sont assez extraordinaires puisque aucun essai clinique n’avait jamais auparavant rapporté une telle protection en prévention primaire.
Pourquoi les résultats de JUPITER étaient-ils très attendus ?
Parce que, après les nombreux essais cliniques négatifs (ou suspects) publiés au cours des trois dernières années dans des circonstances cliniques variées (ASPEN et 4D dans le diabète, CORONA et GISSI-HF dans l’insuffisance cardiaque, SEAS en pathologie aortique, SPARCL dans les accidents vasculaires cérébraux, ENHANCE, IDEAL et TNT dans les coronaropathies), même les plus ardents défenseurs des statines commençaient à perdre pied. De plus, des malfaçons dans certains essais cliniques avaient été mises en évidence rendant l’efficacité présumée des statines fort douteuse à qui voulaient bien ouvrir les yeux. Même les pédiatres, avec le désormais célèbre article « Storm over statins » de David Ludwig dans le NEJM en Novembre 2008, ruaient dans les brancards ! Il était donc urgent pour le business d’allumer des contre-feux sinon une déroute en rase campagne paraissait inévitable à court terme. Les résultats de JUPITER tombaient donc à pic !

Malheureusement, il y a deux problèmes avec JUPITER :
. Des problèmes méthodologiques
. Une incohérence des résultats cliniques

Les principales critiques méthodologiques concernent la modification du plan d’analyse en cours d’essai (1) ; et surtout l’arrêt prématuré de l’essai (2).

1. La modification du plan d’analyse en cours d’essai. Ridker (le principal investigateur) avait apparemment adopté (numéro du 11 novembre 2003 de Circulation) un plan d’analyse traditionnel comportant une hypothèse a priori clairement formulée avec l’amplitude de la diminution du risque espérée puis la taille de l’échantillon et la durée du suivi, toutes les deux calculées pour tester l’hypothèse. C’est la technique validée (hypothesis-driven trial) pour maîtriser les effets du hasard. A titre d’illustration, si un essai clinique est assimilé à une course de chevaux (que le meilleur gagne entre le placebo et le médicament testé), le plan d’analyse définit les conditions de la course avant la course (nombre de tours de piste à parcourir, ligne de départ et ligne d’arrivée, etcetera). Il est facile de comprendre que les organisateurs ne doivent pas changer les conditions de la course une fois le départ donné, surtout si ces organisateurs ont eux-mêmes engagé un cheval, et ont parié très gros sur lui.
Pourquoi ont-ils changé de plan d’analyse ?
Il n’y a pas de bonne raison clinique. En transformant JUPITER en un event-driven trial (comme formulé dans l’article du NEJM), les investigateurs décident de se laisser guider par la survenue des complications cardiaques comme si, pour reprendre l’image de la course des chevaux, ils attendaient que leur cheval préféré ait suffisamment d’avance pour arrêter la course sans tenir compte des consignes de départ. En fait, ils abandonnent ainsi l’essai aux aléas des circonstances (et du hasard), comme un bateau ivre et sans barreur au gré des flots. Ils oublient que la seule façon connue de maîtriser les effets du hasard en recherche médicale est de tester des hypothèses a priori, c’est-à-dire quantifiées avant de débuter les expériences et ensuite de s’y tenir.

2. L’arrêt prématuré de l’essai. Ridker et ses collègues sont allés encore plus loin dans la maladresse (intentionnelle ou non intentionnelle) puisqu’ils ont arrêté leur essai encore plus prématurément que ce que leur nouveau plan d’analyse permettait, la survenue minimale de 520 évènements majeurs selon leurs calculs. Ils ont arrêté l’essai après seulement 393 complications, même pas la patience d’attendre au moins les 520 ! En fait, si on considère seulement les vraies complications, infarctus et AVC (accidents vasculaires cérébraux) mortels et non mortels (voir tableau ci-dessous), ils ont arrêté l’essai après seulement 240 évènements majeurs ! Vraiment très impatients !
A moins de faire preuve d’une indulgence coupable ou d’une naïveté désarmante, on ne peut qu’être amené à penser que cet essai a été arrêté (décapité) selon des critères autres (marketing ?) que ceux d’une bonne recherche clinique. L’argument éthique (prétextant qu’on ne « pouvait laisser plus longtemps des patients sans traitement dans le groupe placebo ») n’a aucune valeur, bien au contraire, comme de nombreux articles scientifiques ne cessent de le dénoncer (Ann Intern Med 2007;146:878-81, JAMA 2005;294:2203-9, et bien d’autres). La rigueur scientifique est la première règle éthique à respecter et l’éthique imposait de ne pas stopper l’essai prématurément comme l’atteste ci-dessous l’incohérence des résultats cliniques.

L’incohérence des résultats cliniques dans JUPITER est un aspect plus spécifiquement médical.
Dans tout essai (surtout s’il a donné lieu à un changement de plan d’analyse intempestif et a été stoppé prématurément), il faut examiner la cohérence des données cliniques puisque l’introduction de faiblesses méthodologiques (quelque en soit la justification) augmente considérablement le risque de biais. Par exemple en cardiologie, on peut examiner si les chiffres rapportés concernant les infarctus mortels et non mortels, les AVC mortels et non mortels sont proches de ceux que l’on peut attendre d’une population comparable, au moins dans le groupe placebo.

Ces critères cliniques comme des hospitalisations ou des revascularisations (notamment par angioplastie) doivent nous laisser indifférents puisqu’il ne s’agit pas d’évènements (survenant indépendamment des médecins traitants) mais de décisions médicales. Dans JUPITER, il n’y a eu que 240 vraies complications cardiovasculaires, infarctus du myocarde et AVC. Les décisions médicales sont-elles prises à l’aveugle ? Dans un essai où l’on s’est acharné à vérifier que le traitement était efficace, l’appartenance au groupe traité (ce traitement diminue le cholestérol LDL de 50% en moyenne) est un secret de polichinelle pour les patients, médecins traitants, et employés du sponsor. Le médecin qui prend une décision thérapeutique sait à quel groupe appartient son patient.

Voyons la cohérence clinique dans JUPITER.

Les résultats sont reproduits ci-dessous.

tableau3normal
Ils sont apparemment spectaculaires. Le “primary endpoint” (1ère ligne) correspond à un mélange varié de complications énumérées dans les lignes inférieures du tableau. Certaines de ces complications n’en sont pas vraiment et sont sans intérêt, comme les revascularisations (ci-dessus). Ceci dit, les différences entre les deux groupes en termes de complications majeures (157 contre 83, à la 9ème ligne) sont impressionnantes.
Si ces chiffres sont vraiments réels, sont-ils réalistes ?
On est en effet frappé par l’absence de données claires concernant la mortalité cardiovasculaire alors que sa diminution radicale avait été présentée en mars 2008 (voir la reproduction du communiqué de l’Agence de presse en fin de texte) comme la principale justification de l’arrêt prématuré de l’essai.
On peut penser que sur le tableau ci-dessus les infarctus mortels correspondent à la différence entre any myocardial infarction et nonfatal myocardial infarction, donc une différence de 9 (31-22) dans le groupe rosuvastatine (tableau ci-dessus) et de 6 (68-62) dans le groupe placebo. On peut faire le même calcul pour les AVC mortels avec any stroke et nonfatal stroke dans le tableau, donnant une différence de 3 (33-30) dans le groupe rosuvastatine et de 6 (64-58) dans le groupe placebo.
La mortalité cardiovasculaire (infarctus mortels+AVC mortels) est donc absolument identique dans les deux groupes (12 contre 12).
On comprend maintenant pourquoi la mortalité cardiovasculaire n’est pas indiquée dans les résultats. Les auteurs de l’article ne souhaitent pas vraiment informer clairement les lecteurs, encore moins susciter commentaires et critiques comme les bons scientifiques adorent le faire.

Tout porte à croire que nous sommes en présence d’une certaine forme de mise en scène de l’essai. Voyons la suite.

Premier commentaire : la diminution de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe traité ne pouvait donc pas justifier l’arrêt prématuré de l’essai en mars 2008 ! Au contraire, l’absence totale d’effet sur la mortalité cardiovasculaire associée à un effet miraculeux sur les complications non mortelles auraient dû faire suspecter un biais (volontaire ou pas) et obligatoirement entraîner le prolongement de l’essai et pas son arrêt prématuré. Le Comité Scientifique soit disant indépendant (du sponsor) qui a soit disant pris la décision d’arrêter l’essai dès la 1ère analyse intermédiaire est peuplé de drôles d’experts.

Les chiffres d’infarctus mortels (9 contre 6) sont aussi paradoxalement très bas par rapport aux infarctus non mortels (62 et 22). Et nous voilà face à une incohérence clinique majeure. En effet, la mortalité au cours d’un infarctus est malheureusement très élevée, ce fut la principale justification de l’invention et de la création multipliée des SAMU (et autres Cardiomobiles) et des Unités Coronariennes dans la 2ème moitié du 20ème siècle. La mortalité au cours de l’infarctus, le « case fatality rate » des rapports épidémiologiques, est connue de façon chiffrée grâce à l’Etude MONICA de l’OMS (Lancet 1999) dans de nombreuses populations avec des risques très différents. Elle varie de 30 à 70% selon les populations avec une moyenne de 50%. Sur 100 patients qui font un infarctus, en moyenne 50 en meurent immédiatement ou dans les semaines qui suivent ; jamais en-dessous de 30% même dans les populations avec faible mortalité cardiovasculaire, par exemple autour du bassin Méditerranéen. Dans JUPITER, la mortalité au cours de l’infarctus (6 divisé par 68 multiplié par 100) est de 8.8% dans le groupe placebo. Incroyablement bas et incohérence épidémiologique majeure !
Pour le dire courtoisement, ceci n’est évidemment pas plausible. Mais où est l’erreur ? Quels sont les chiffres faux ?
On pourrait argumenter que depuis MONICA, les critères de diagnostic d’infarctus ont été modifiés. Mais ce n’était pas le cas en 2003 (lors de la publication du protocole de l’essai dans Circulation) ni dans les années suivantes où les premiers infarctus ont été enregistrés. Mais le « case fatality rate » dans le groupe rosuvastatine (9 divisé par 22 multiplié par 100) est de 29% (chiffre rentrant dans les variations décrites dans MONICA) ce qui fait rejeter l’idée qu’une modification des critères diagnostics puisse expliquer les 8.8% du groupe placebo, mais fait surgir une autre question très embarrassante : la rosuvastatine aurait-elle triplé la mortalité de l’infarctus dans JUPITER ? Crédible ?

Mais nous n’avons hélas pas les données cliniques brutes de l’essai qui nous permettraient d’aller plus loin dans l’analyse et expliquer ces chiffres incongrus. Ces données brutes sont entre les mains, exclusivement, des employés du sponsor qui les ont recueillies et enregistrées. Ces investigateurs fantômes de l’essai (jamais cités comme s’ils n’existaient pas, mais sont pourtant les vrais exécutants sur le terrain) sont probablement une des clés explicatives des incohérences cliniques dans JUPITER. Et ceci constitue d’ailleurs un 3ème point critique de cet essai mais sur lequel nous n’insistons que brièvement ici : l’omniprésence du sponsor.

L’omniprésence du sponsor est clairement décrite au 2ème paragraphe de la section Méthodes de l’article du NEJM : « the sponsor collected the trial data and monitored the study sites ». Il n’y a donc aucune ambigüité, les investigateurs fantômes du sponsor détiennent les données brutes et pourraient filtrer ces données et nettoyer les fichiers avant de les transmettre aux statisticiens supposés indépendants du sponsor. C’est une hypothèse sans preuve, certes, pour tenter d’expliquer les incohérences cliniques de l’essai mais, soyons pragmatiques, ce n’est pas impossible comme l’ont montré les malversations dans les affaires Vioxx et Enhance de triste mémoire. Enfin, à voir les plans de licenciement dans l’industrie pharmaceutique, les salariés menacés auraient bien d’autres raisons qu’une louable loyauté envers leur employeur de biaiser l’essai en faveur de la statine pour sauver leur job.

Deuxième commentaire. Une autre façon de mesurer la cohérence clinique d’un essai c’est d’exprimer la mortalité cardiovasculaire par rapport à la mortalité totale. Cette dernière est difficilement manipulable, en principe, puisque tous les décès sont enregistrés dans des Registres Nationaux de Décès qui sont consultables par des experts commis par les Agences de surveillance des essais cliniques, comme la Food And Drug Administration (FDA) aux USA par exemple.

Une question : pourrait-on connaître le rapport de la FDA à ce propos ?

Une autre question : pourrait-on connaître les résultats des sondages que la FDA n’a certainement pas manqué de réaliser dans les groupes de patients tirés au sort pour vérifier que certaines complications n’ont pas été oubliées par les investigateurs fantômes du sponsor, notamment dans le groupe traité par la statine ? Ce type d’oubli aurait été une autre façon, très difficilement décelable (à moins d’une enquête policière dans chacun des 1200 centres de recrutement des patients), de biaiser l’essai en faveur de la statine.
Dans la majorité des pays, la mortalité cardiovasculaire représente 45 à 60% de la mortalité totale. Elle varie en fonction de nombreux paramètres mais même dans les pays relativement protégés (par exemple la France, pays du French Paradox), elle atteint 35%. Pourtant, dans JUPITER, elle représentait seulement 6% de la mortalité totale (12 divisé par 190 x 100 ; tableau ci-dessus) dans le groupe statine et 5% (12 divisé par 235 x 100) dans le groupe placebo ! Il s’agit d’une 2ème incohérence épidémiologique majeure !

Quels sont donc ces étranges citoyens qui meurent si peu du cœur et qui meurent si peu quand ils font un infarctus du myocarde ?

Nous avons ici la confirmation indirecte que JUPITER gravite sur une orbite où apparemment les êtres humains (ceux que nous connaissons) n’existent pas !

On notera finalement que, contrairement aux bonnes pratiques scientifiques, Ridker ne prend pas la peine de rappeler que deux essais précédents avec la rosuvastatine (CORONA et GISSI-HF) étaient totalement négatifs. En général, quelque soit leur enthousiasme, les bons scientifiques prennent la peine d’énoncer quelques unes des limites de leur essai et d’expliquer les éventuelles contradictions avec les études antérieures.

Sachant donc qu’à ce jour aucun essai clinique montrant un bénéfice de la rosuvastatine n’a été publié, on comprend qu’il ait été extrêmement urgent d’arrêter prématurément JUPITER et de publier les résultats miraculeux de JUPITER. Et ceci juste au moment où, pour des diminutions équivalents du cholestérol, d’autres médicaments anti-cholestérol (le Vytorin de MERCK) s’avéraient totalement inefficaces (voir le communiqué de presse de mars 2008 reproduit ci-dessous); ce qui poussait certains judicieux commentateurs à écrire qu’il ne fallait plus autoriser la mise sur le marché de médicaments qui n’avaient pas apporté la preuve de leur utilité (en termes de complications cliniques) et c’était exactement le cas de la rosuvastatine !
Il était donc particulièrement URGENT de sauver le soldat rosuvastatine !

Certains s’amuseront peut-être des grands espoirs de Ridker à propos des anti-inflammatoires (avant dernier paragraphe de la Discussion de l’article du NEJM) dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Il semble ignorer que tous les anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens) ont donné lieu, y compris dans des essais cliniques randomisés (inutile de rappeler les effets du Vioxx), à une augmentation de l’incidence des complications cardiovasculaires, notamment mortelles.
Très fort le Comité d’Ethique qui autorisera un nouvel essai clinique avec un anti-inflammatoire !

CONCLUSIONS
Les chiffres de JUPITER sont peut-être réels, ou peut-être pas mais c’est invérifiable, ils ne sont certainement pas réalistes.

Les résultats de JUPITER ne peuvent être extrapolés à aucune population et sont donc inutiles pour les médecins praticiens. Elles n’apportent que de la confusion et ne peuvent donner lieu à aucun changement des pratiques médicales. Bien plus, JUPITER apporte un nouvel argument majeur à ceux qui défendent l’idée que la science des statines est systématiquement (et intentionnellement) biaisée et que ces médicaments n’ont probablement aucun effet protecteur significatif.
Sinon, pourquoi cette mise en scène ?

En attendant une confirmation de JUPITER par un nouvel essai qui, peut-on l’espérer, sera conduit selon les méthodes classiques de l’essai clinique et par des investigateurs libres de tout conflit d’intérêt et indépendants de l’industrie, nous pouvons oublier JUPITER.
En effet, il n’aura pas échappé à des observateurs attentifs que JUPITER offre le spectacle d’une accumulation extraordinaire de conflits d’intérêt :
1) bien sûr et sans surprise, l’essai est conduit par un sponsor dont les intérêts financiers et commerciaux sont évidents ;
2) le principal investigateur lui-même (Ridker) est empêtré dans un conflit d’intérêt très personnel puisqu’il est le co-inventeur (avec brevet enregistré) du concept d’inflammation vasculaire lui donnant droit en théorie au versement de royalties à chaque fois qu’un kit de mesure de la CRP est utilisé ;
3) les employés du sponsor, à voir les plans actuels de licenciement dans l’industrie pharmaceutique, sont soumis à de terribles pressions dans l’espoir de sauver leurs jobs ;
4) les éditeurs du NEJM ont tout intérêt à fermer les yeux sur les défauts de JUPITER et à publier un article miraculeux car il sera beaucoup cité (contribuera à l’impact index du journal) et permettra d’engranger des revenus publicitaires à un moment où, pour toutes sortes de raison, ce type de media est au bord de la faillite et survit sous la perfusion des publicitaires.

PERSPECTIVES
Entre les multiples conflits d’intérêts des uns et des autres (on pourrait en citer bien d’autres), les violations des règles basiques de la recherche clinique (changement de plan d’analyse, interruption prématurée de l’essai) et les incohérences cliniques et épidémiologiques flagrantes, il devient très difficile d’accorder le moindre crédit aux résultats rapportés dans JUPITER.
Communiqué de presse de Mars 2008 justifiant l’arrêt précipité de JUPITER malgré un nombre de complications cardiovasculaires qui n’atteignait même pas la moitié du nombre attendu pout tester l’hypothèse remaniée depuis 2003.

Communiqué petit

L’arrêt prématuré de JUPITER répondait donc à des préoccupations essentiellement marketing puisqu’en mars 2008, il n’y avait pas de “proven clinical effectiveness” de la rosuvastatine. L’orage grondait, il fallait faire vite, les concurrents de l’industrie se pressaient sur la moribonde pour l’éliminer !