Alirocumab et l’ODYSSEY : encore un prétendant dont Pénélope ne voudra pas !

Tout le monde connait Pénélope.

L’Alirocumab est un anticorps monoclonal assimilable à un médicament et visant à diminuer le cholestérol.

ODYSSEY est le nom d’un essai clinique testant la dernière famille des anticholestérol, les anti-PCSK9 dont j’ai déjà parlé sur ce Blog. C’est probablement (pas sûr) le dernier avatar de la déplorable aventure de la théorie du cholestérol (qui bouche les artères) qui doit être, selon les experts rémunérés, le plus bas possible.

C’est publié en Novembre 2018 dans le New England Journal of Medicine et l’accès à l’article est gratuit via Internet, ce qui signifie que le sponsor a lourdement payé les éditeurs. Ainsi vont les sciences médicales de nos jours : ce qui compte ce n’est pas la qualité, c’est le budget publicitaire.

Mais il y a la manière. Depuis le scandale du Vioxx (en 2004-2005) et les nouvelles règlementations (2007), les investigateurs (rémunérés) et leurs sponsors font attention de ne pas trop prêter à la critique. Il faut sauver les apparences et se prémunir des mauvais coups. On risque la prison !

On va donc faire en sorte d’être intouchables. Les naïfs se laisseront prendre, pas les autres.
Je vais montrer comment il faut voir les choses, en laissant de côté tout présupposé corruptif ; on fait “comme si” ce n’était pas un essai “commercial” ; on essaie de lire que ce qui est écrit mais on est très strict : toute faiblesse dans le protocole tel qu’il est écrit est identifié pour ce que c’est : la porte ouverte à l’intrusion du facteur hasard ou encore plus simplement du facteur humain qui peuvent l’un comme l’autre biaiser l’essai et le rendre ininterprétable. On fait donc “comme si” ça n’était pas fait exprès !

Les visiteurs de ce blog qui seraient un peu sceptiques (je les encourage à l’être) peuvent aller vérifier l’article lui-même. Ils peuvent aussi rentrer dans les détails du protocole avant de me lire car je ne peux ici rentrer dans les détails.

Je résume : ODYSSEY teste l’intérêt clinique de l’Alirocumab contre un placebo chez des survivants d’un infarctus. C’est un anticorps monoclonal qui fait baisser le cholestérol de façon drastique ; c’est donc une merveilleuse opportunité de tester la théorie que plus le cholestérol est bas et meilleur est le pronostic après un infarctus du myocarde.

Quand je lis la méthodologie de l’essai décrite dans l’article (désolé c’est en anglais), je tombe sur quelques perles qui me mettent mal à l’aise. Un des points cruciaux de la qualité d’un essai clinique moderne, outre le tirage au sort et le double aveugle, est l’indépendance des investigateurs vis-à-vis du sponsor, selon le principe basique qu’on ne peut être à la fois “joueur” et arbitre. Que lis-je dans le protocole ?

Je traduis : le sponsor a sélectionné des centres de recrutement collaboratifs, a participé au “monitoring” et a supervisé le recueil des données.
Dit autrement, les employés du sponsor ont conduit l’étude dans des centres cliniques où on les a laissé faire à leur guise.
Pire, les analyses ont été faites de façon indépendante par un statisticien (qui n’était pas un employé du sponsor) mais “en parallèle” avec le sponsor.
Dit autrement, les employés du sponsor ont “encadré” un statisticien indépendant mais docile (et probablement bien rémunéré) qui ne leur a pas cassé les pieds

Je trouve la mise en scène délicieuse. Rien à dire !
Mais le détail suivant est aussi “piquant” car, dans un essai clinique moderne, le double “aveugle” est un élément crucial.

Cela signifie que les doses de traitement ont été adaptées au cours de l’essai en fonction du niveau de cholestérol obtenu. Trop bas, on diminue les doses ; trop haut, on augmente les doses.
Dit autrement, étant donné l’implication du sponsor dans la conduite de l’essai, et quoiqu’en dise l’auteur de l’article, il s’agit d’un essai désaveuglé : les employés du sponsor savent qui reçoit le médicament puisqu’ils suivent chaque patient par son niveau de cholestérol. Tout le “piquant” est là : ils disent que la procédure d’ajustement se faisait à l’aveugle ; et ainsi nous prennent franchement pour des niais…

Cela dit, la diminution du cholestérol (ou des LDL, peu importe) est spectaculaire [près de 55 % ; ci-dessous] ce qui veut dire que la théorie du “plus c’est bas, mieux c’est” est réellement bien testée.

C’est donc un bel essai ; mais contrairement aux assertions des investigateurs, il est ouvert aux 4 vents du hasard et du facteur humain. Les principes basiques de l’essai clinique moderne n’ont pas été respectés. Examinons les résultats.

Comme on pouvait s’y attendre, les auteurs et leur sponsor rapportent des effets significatifs du traitement ; mais sur un objectif clinique combinant plusieurs complications qui n’ont pas la même valeur épidémiologique (ci-dessous).
Dit simplement, il est presque impossible de se tromper à propos d’un décès. Le certificat de décès faisant foi, il est aisé pour des experts vraiment indépendants (issus d’une administration) de vérifier qui est encore vivant à la fin de l’étude et qui est décédé. La cause du décès (cardiovasculaire ou pas) peut parfois donner lieu à des “erreurs” [hum !] ; c’est pourquoi il faut surtout être attentif à la mortalité totale (quel que soit la cause).
Toutes les autres complications non fatales (y compris l’infarctus dont la définition change souvent) peuvent être source d’erreur dans un essai désaveuglé et ouvert “aux 4 vents”, surtout celles nécessitant des décisions médicales : hospitalisation, coronarographie, revascularisation, et autres.

MACE veut dire “complications cardiovasculaires majeures” et ARR “Absolute Risk Reduction” [ce paramètre ne figure plus dans l’article mais était indiqué lors d’une présentation de l’essai]. Le ARR est donc de 1,6% alors que la diminution du risque relatif est de 15%. Dit autrement, le réel effet clinique protecteur (une diminution de 1,6% sur presque 3 ans) est dérisoire.
Peu importe, regardons plus en détail, les données chiffrées concernant chaque type de complications.

Il y a quelque chose dans ces chiffres qui ne peut pas échapper à un professionnel : dans l’ensemble, il y a réduction des complications cardiovasculaires [certaines potentiellement fatales : infarctus, AVC, par exemple] mais pas d’effet sur la mortalité cardiovasculaire : 240 contre 271, très proche. C’est paradoxal.

Comble du paradoxe, la mortalité totale (all-cause death : 334 contre 392) est significativement diminuée alors que cet effet bénéfique n’était pas sérieusement envisagé (évidemment) par les investigateurs dans le cadre de l’hypothèse primaire testée.

Ce paradoxe s’explique peut-être quand on examine d’autres complications considérées comme secondaires par les investigateurs et le sponsor mais riches d’enseignements pour des experts indépendants (ci-dessous).

On note que lorsqu’on analyse une complication (revascularisation) qui nécessite une réflexion clinique détaillée (et le dossier clinique est obligatoirement désaveuglé), il y a une large différence entre le deux groupes ; tandis qu’avec une décision urgente principalement basée sur l’examen clinique (hospitalisation pour décompensation cardiaque et le dossier n’est pas nécessairement désaveuglé), il n’y a aucune différence entre les deux groupes. On comprend que le respect du double aveugle est crucial dans un essai clinique testant un médicament. Faute de double aveugle, le Docteur hasard s’en donne à coeur joie et nos brillants investigateurs sont en grand péril…

Tout ceci indique que le “docteur hasard” et le “facteur humain” ont visiblement introduit de nombreux biais dans cet essai “ouvert aux 4 vents”.
Je n’ai pas dit qu’il y avait intention de tromper dans cet essai “commercial” [quoiqu’on ne puisse pas l’exclure non plus] mais seulement que lorsque les règles basiques de la recherche clinique ne sont pas scrupuleusement respectées, on soumet l’essai à de multiples aléas qui compromettent définitivement la validité des résultats rapportés.

Pénélope ne voudra pas d’un prétendant aussi peu glorieux ! Mieux vaut persister dans le veuvage célibataire.

On la comprend notre Pénélope…

Conclusions : ODYSSEY n’apporte pas d’argument en faveur de la prescription des anticorps monoclonaux dans la prévention des maladies cardiovasculaires.
On laissera ODYSSEY sur une étagère en attendant que des arguments plus solides nous soient présentés.

Une fois de plus, et malgré le caractère “commercial” de cet essai, tout nous pousse à rejeter l’hypothèse que le cholestérol est important dans les maladies cardiovasculaires.

Les “mystérieuses” hypercholestérolémies familiales et le risque cardiovasculaire

J’ai déjà écrit sur ce sujet mais comme avec des collègues américains et suédois, nous venons de publier (toute humilité assumée) un article princeps sur le sujet, j’y reviens.

Plusieurs fois je l’ai dit, le terme “hypercholestérolémies familiales” (ou HF) n’est pas approprié. Nous devrions parler d’hyperlipoprotéinémie familiale (ça fait aussi HF) car le problème génétique sous-jacent concerne le métabolisme des lipoprotéines et pas celui du cholestérol : apoprotéine B et LDL-récepteur.
Pour plus de détails, si nécessaire, je renvoie à mon livre “L’horrible vérité sur…
LDL veut dire “Low Density Lipoprotein”. Laissons la densité de côté.

Le plus simple pour identifier les HF est de mesurer le cholestérol que les LDL transportent car un dosage du cholestérol se fait avec un robot et ne coûte rien tandis que doser des LDL est plus compliqué et coûteux.
Quand il y a beaucoup de LDL en circulation, il y a donc beaucoup de cholestérol et autres lipides dans le sang. Évidemment !
Et chacun des lipides présents dans les LDL peut poser problème, autant ou plus que le cholestérol.

Comment pourrais-je défendre l’idée que le cholestérol est innocent de façon générale et accepter que celui présent dans les LDL des patients avec HF soit dangereux ?
Pourquoi pas ?
Comment répondre à cette question ?

Une seule façon : tester si en diminuant les LDL et le cholestérol des patients avec HF, on diminue le risque cardiovasculaire !
Même le Dr Tournesol et le Professeur Columbo (un grand enquêteur devant l’Éternel) auraient trouvé la solution.

Comment se fait-il que nos plus grands experts, généticiens, lipidologues et autres, ne se retranchent pas derrière cet argument imparable (à mon humble avis) pour défendre l’idée qu’il est impératif d’abaisser le cholestérol des porteurs d’une HF ?

Peut-être n’avons-nous pas d’essai clinique qui ait testé cette hypothèse ? Dans ce cas il serait urgent de procéder…

Mais, en fait, il y en a des essais cliniques incluant des patients avec des HF.
Pourquoi les experts ne les citent-ils pas ?

C’est étrange, dirait le Dr Columbo en se grattant la tête et en tirant sur son cigare, très étrange…

C’est pour répondre à cette étrange étrangeté que nous avons publié notre article. Nous avons essayé plusieurs revues médicales mais notre article était soumis, évidemment, à des experts des HF qui aussitôt nous rejetaient sous divers prétextes stupides…
Je ne reviens pas là-dessus ce serait trop long et ferait honte à ces experts…

Peu importe, nous avons finalement soumis notre rapport sous forme d’une hypothèse plutôt que sous forme d’une affirmation et après quelques pénibles discussions et palabres, l’article a été publié ; le titre est ci-dessous.

Que rapportons-nous de simplissime ? Nous avons trouvé 9 essais cliniques testant si la diminution du cholestérol (ou des LDL) chez des patients avec HF avait un effet sur leur risque cardiovasculaire.

Réponse : aucun effet.

La liste de ces essais est ci-dessous ; chacun peut vérifier.

Certes, comme d’habitude, on peut argumenter sur la qualité des essais ; c’est ma spécialité : la méthodologie en sciences médicales.

Certains diront que ces essais sont trop courts, d’autres trop longs, que l’échantillon était trop petit, que les uns n’ont pas utilisé le bon médicament au bon moment et à la bonne dose, que les autres…
Peu importe !
Les 9 essais sont négatifs alors même que les investigateurs étaient tous persuadés qu’ils montreraient des effets miraculeux de leur traitement salvateur !

Tout s’explique donc.
Dans ce petit monde farci de préjugés, quand la science (médiocre ou pas) n’aide pas à consolider une idéologie, on fait “comme si” ça n’existait pas.

Cela dit, si le cholestérol et les lipoprotéines des sujets avec HF sont innocents, pourquoi certains font-ils des complications cardiovasculaires avec une tendance familiale qui évoque une prédisposition génétique ? Or leur prédisposition génétique ça concerne justement les LDL et le cholestérol.

Le président Columbo a la réponse à ce mystère et c’est expliqué dans notre article : quand on se transmet des anomalies génétiques de générations en générations, il est bien rare qu’on en transmette qu’une seule à la fois. On se les transmet sous forme de “paquets” ; on appelle ça des “clusters”. Il se trouve qu’avec les anomalies génétiques de HF, on se transmet aussi des anomalies génétiques de la coagulation. Et les états d’hypercoagulabilité sont des vrais risques de complications cardiovasculaires, contrairement aux HF (sauf exceptions rarissimes que je ne discute pas ici).

On peut donc avoir une HF [et des taux de cholestérol très élevés], n’avoir jamais de complication cardiovasculaire et vivre centenaire. Voilà un mystère des HF résolu pour nos experts anxieux.

On peut aussi avoir des complications cardiovasculaires de générations en générations sans avoir de HF. Il suffit de chercher l’hypercoagulabilité et un nouveau mystère sera résolu…

Mais il y a d’autres mystères à examiner au moment de Noël…

Une barcarolle, vision slave, pour préparer les fêtes ? Trop belles…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à aller vendre la théorie du cholestérol via des affichages monstrueux dans les transports en commun parisiens (aveu d’impuissance)…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à se ridiculiser en annonçant que les anti-PCSK9 (des médicaments anticholestérol injectables) sauvent des vies ; c’est le succulent essai ODYSSEY OUTCOMES, cosigné par un “prestigieux” cardiologue de chez nous et qui nous admire plus que nécessaire (démonstration indubitable qu’on a rien compris à la médecine scientifique)…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à essayer d’imposer un vaccin contre les papillomavirus (sous prétexte de risque de cancer anal) chez les petits garçons (témoignage d’une insondable bêtise)…

Nous ne saurions triompher bruyamment car, faute de dignes combattants…

Mais le moment approche d’une nouvelle “journée des tuiles”…

En attendant, chantons, les amis : une petite barcarolle peut-être ?

C’est là : https://www.youtube.com/watch?v=0u0M4CMq7uI

Ça s’écoute et ça se regarde !