Alirocumab et l’ODYSSEY : encore un prétendant dont Pénélope ne voudra pas !

Tout le monde connait Pénélope.

L’Alirocumab est un anticorps monoclonal assimilable à un médicament et visant à diminuer le cholestérol.

ODYSSEY est le nom d’un essai clinique testant la dernière famille des anticholestérol, les anti-PCSK9 dont j’ai déjà parlé sur ce Blog. C’est probablement (pas sûr) le dernier avatar de la déplorable aventure de la théorie du cholestérol (qui bouche les artères) qui doit être, selon les experts rémunérés, le plus bas possible.

C’est publié en Novembre 2018 dans le New England Journal of Medicine et l’accès à l’article est gratuit via Internet, ce qui signifie que le sponsor a lourdement payé les éditeurs. Ainsi vont les sciences médicales de nos jours : ce qui compte ce n’est pas la qualité, c’est le budget publicitaire.

Mais il y a la manière. Depuis le scandale du Vioxx (en 2004-2005) et les nouvelles règlementations (2007), les investigateurs (rémunérés) et leurs sponsors font attention de ne pas trop prêter à la critique. Il faut sauver les apparences et se prémunir des mauvais coups. On risque la prison !

On va donc faire en sorte d’être intouchables. Les naïfs se laisseront prendre, pas les autres.
Je vais montrer comment il faut voir les choses, en laissant de côté tout présupposé corruptif ; on fait “comme si” ce n’était pas un essai “commercial” ; on essaie de lire que ce qui est écrit mais on est très strict : toute faiblesse dans le protocole tel qu’il est écrit est identifié pour ce que c’est : la porte ouverte à l’intrusion du facteur hasard ou encore plus simplement du facteur humain qui peuvent l’un comme l’autre biaiser l’essai et le rendre ininterprétable. On fait donc “comme si” ça n’était pas fait exprès !

Les visiteurs de ce blog qui seraient un peu sceptiques (je les encourage à l’être) peuvent aller vérifier l’article lui-même. Ils peuvent aussi rentrer dans les détails du protocole avant de me lire car je ne peux ici rentrer dans les détails.

Je résume : ODYSSEY teste l’intérêt clinique de l’Alirocumab contre un placebo chez des survivants d’un infarctus. C’est un anticorps monoclonal qui fait baisser le cholestérol de façon drastique ; c’est donc une merveilleuse opportunité de tester la théorie que plus le cholestérol est bas et meilleur est le pronostic après un infarctus du myocarde.

Quand je lis la méthodologie de l’essai décrite dans l’article (désolé c’est en anglais), je tombe sur quelques perles qui me mettent mal à l’aise. Un des points cruciaux de la qualité d’un essai clinique moderne, outre le tirage au sort et le double aveugle, est l’indépendance des investigateurs vis-à-vis du sponsor, selon le principe basique qu’on ne peut être à la fois “joueur” et arbitre. Que lis-je dans le protocole ?

Je traduis : le sponsor a sélectionné des centres de recrutement collaboratifs, a participé au “monitoring” et a supervisé le recueil des données.
Dit autrement, les employés du sponsor ont conduit l’étude dans des centres cliniques où on les a laissé faire à leur guise.
Pire, les analyses ont été faites de façon indépendante par un statisticien (qui n’était pas un employé du sponsor) mais “en parallèle” avec le sponsor.
Dit autrement, les employés du sponsor ont “encadré” un statisticien indépendant mais docile (et probablement bien rémunéré) qui ne leur a pas cassé les pieds

Je trouve la mise en scène délicieuse. Rien à dire !
Mais le détail suivant est aussi “piquant” car, dans un essai clinique moderne, le double “aveugle” est un élément crucial.

Cela signifie que les doses de traitement ont été adaptées au cours de l’essai en fonction du niveau de cholestérol obtenu. Trop bas, on diminue les doses ; trop haut, on augmente les doses.
Dit autrement, étant donné l’implication du sponsor dans la conduite de l’essai, et quoiqu’en dise l’auteur de l’article, il s’agit d’un essai désaveuglé : les employés du sponsor savent qui reçoit le médicament puisqu’ils suivent chaque patient par son niveau de cholestérol. Tout le “piquant” est là : ils disent que la procédure d’ajustement se faisait à l’aveugle ; et ainsi nous prennent franchement pour des niais…

Cela dit, la diminution du cholestérol (ou des LDL, peu importe) est spectaculaire [près de 55 % ; ci-dessous] ce qui veut dire que la théorie du “plus c’est bas, mieux c’est” est réellement bien testée.

C’est donc un bel essai ; mais contrairement aux assertions des investigateurs, il est ouvert aux 4 vents du hasard et du facteur humain. Les principes basiques de l’essai clinique moderne n’ont pas été respectés. Examinons les résultats.

Comme on pouvait s’y attendre, les auteurs et leur sponsor rapportent des effets significatifs du traitement ; mais sur un objectif clinique combinant plusieurs complications qui n’ont pas la même valeur épidémiologique (ci-dessous).
Dit simplement, il est presque impossible de se tromper à propos d’un décès. Le certificat de décès faisant foi, il est aisé pour des experts vraiment indépendants (issus d’une administration) de vérifier qui est encore vivant à la fin de l’étude et qui est décédé. La cause du décès (cardiovasculaire ou pas) peut parfois donner lieu à des “erreurs” [hum !] ; c’est pourquoi il faut surtout être attentif à la mortalité totale (quel que soit la cause).
Toutes les autres complications non fatales (y compris l’infarctus dont la définition change souvent) peuvent être source d’erreur dans un essai désaveuglé et ouvert “aux 4 vents”, surtout celles nécessitant des décisions médicales : hospitalisation, coronarographie, revascularisation, et autres.

MACE veut dire “complications cardiovasculaires majeures” et ARR “Absolute Risk Reduction” [ce paramètre ne figure plus dans l’article mais était indiqué lors d’une présentation de l’essai]. Le ARR est donc de 1,6% alors que la diminution du risque relatif est de 15%. Dit autrement, le réel effet clinique protecteur (une diminution de 1,6% sur presque 3 ans) est dérisoire.
Peu importe, regardons plus en détail, les données chiffrées concernant chaque type de complications.

Il y a quelque chose dans ces chiffres qui ne peut pas échapper à un professionnel : dans l’ensemble, il y a réduction des complications cardiovasculaires [certaines potentiellement fatales : infarctus, AVC, par exemple] mais pas d’effet sur la mortalité cardiovasculaire : 240 contre 271, très proche. C’est paradoxal.

Comble du paradoxe, la mortalité totale (all-cause death : 334 contre 392) est significativement diminuée alors que cet effet bénéfique n’était pas sérieusement envisagé (évidemment) par les investigateurs dans le cadre de l’hypothèse primaire testée.

Ce paradoxe s’explique peut-être quand on examine d’autres complications considérées comme secondaires par les investigateurs et le sponsor mais riches d’enseignements pour des experts indépendants (ci-dessous).

On note que lorsqu’on analyse une complication (revascularisation) qui nécessite une réflexion clinique détaillée (et le dossier clinique est obligatoirement désaveuglé), il y a une large différence entre le deux groupes ; tandis qu’avec une décision urgente principalement basée sur l’examen clinique (hospitalisation pour décompensation cardiaque et le dossier n’est pas nécessairement désaveuglé), il n’y a aucune différence entre les deux groupes. On comprend que le respect du double aveugle est crucial dans un essai clinique testant un médicament. Faute de double aveugle, le Docteur hasard s’en donne à coeur joie et nos brillants investigateurs sont en grand péril…

Tout ceci indique que le “docteur hasard” et le “facteur humain” ont visiblement introduit de nombreux biais dans cet essai “ouvert aux 4 vents”.
Je n’ai pas dit qu’il y avait intention de tromper dans cet essai “commercial” [quoiqu’on ne puisse pas l’exclure non plus] mais seulement que lorsque les règles basiques de la recherche clinique ne sont pas scrupuleusement respectées, on soumet l’essai à de multiples aléas qui compromettent définitivement la validité des résultats rapportés.

Pénélope ne voudra pas d’un prétendant aussi peu glorieux ! Mieux vaut persister dans le veuvage célibataire.

On la comprend notre Pénélope…

Conclusions : ODYSSEY n’apporte pas d’argument en faveur de la prescription des anticorps monoclonaux dans la prévention des maladies cardiovasculaires.
On laissera ODYSSEY sur une étagère en attendant que des arguments plus solides nous soient présentés.

Une fois de plus, et malgré le caractère “commercial” de cet essai, tout nous pousse à rejeter l’hypothèse que le cholestérol est important dans les maladies cardiovasculaires.

Une barcarolle, vision slave, pour préparer les fêtes ? Trop belles…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à aller vendre la théorie du cholestérol via des affichages monstrueux dans les transports en commun parisiens (aveu d’impuissance)…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à se ridiculiser en annonçant que les anti-PCSK9 (des médicaments anticholestérol injectables) sauvent des vies ; c’est le succulent essai ODYSSEY OUTCOMES, cosigné par un “prestigieux” cardiologue de chez nous et qui nous admire plus que nécessaire (démonstration indubitable qu’on a rien compris à la médecine scientifique)…

Au moment où la marchandisation accélérée du monde pousse certains désespérés à essayer d’imposer un vaccin contre les papillomavirus (sous prétexte de risque de cancer anal) chez les petits garçons (témoignage d’une insondable bêtise)…

Nous ne saurions triompher bruyamment car, faute de dignes combattants…

Mais le moment approche d’une nouvelle “journée des tuiles”…

En attendant, chantons, les amis : une petite barcarolle peut-être ?

C’est là : https://www.youtube.com/watch?v=0u0M4CMq7uI

Ça s’écoute et ça se regarde !

Cholestérol, Statines, anti-PCSK9 : “Waterloo, Waterloo, morne plaine…”

Après le Congrès annuel de la Société Européenne de Cardiologie (début Septembre 2018) où le “sujet lipidique” fut totalement oublié par les experts rémunérés [certains de ceux travaillant en France avec la Haute Autorité de Santé (HAS) semblent avoir quelques ennuis juridiques à propos de leurs rémunérations justement], nous observons (avec notre délicatesse coutumière) que les préparatifs du Congrès annuel de l’American Heart Association (l’équivalent de l’Européen sus-cité mais où plus personne ne va…) ne se concentrent pas beaucoup sur le cholestérol ; sauf un vendeur de produits injectables anti-PCSK9 qui désespérément cherchent des médecins prescripteurs.
A ce propos (les anti-PCSK9), le fiasco commercial est tel que l’industriel de la version US vient de réduire son tarif de 60%. Une telle remise laisse rêveur. Veut-on vider les stocks d’inutilisés avant de les jeter à la poubelle ?

On se rallie désormais (à nouveau) aux nouvelles “anciennes” théories qui refont surface (régulièrement) avec de nouveaux produits supposés anti-inflammatoires et aux commandes du porte-avion le célèbre expert Paul Ridker qui fit beaucoup rire autrefois avec la fameuse étude JUPITER.

Les industriels semblent ainsi vouloir, surtout en Europe, se désintéresser d’un sujet qui pourrait leur apporter plus d’ennuis que de bénéfices. A cet égard, une étude récente cosignée par une palanquée de scientifiques et médecins indépendants leur donne raison.
Quelle étude ? Ci-dessous ; c’est en anglais mais je vais traduire et simplifier.

Ça dit (le titre de l’article dit) que le Cholestérol, notamment celui que quelques simplets continuent de dire “mauvais”, n’est pas en cause dans les complications cardiovasculaires et l’athérosclérose.

En fait, cette étude démontre un haut degré de tromperie et falsification dans les articles de synthèse publiés par les sommités académiques. Je copie un résumé en anglais (ci-dessous) et je traduis en simplifiant.

Ce qui est dit : “Pendant un demi-siècle, on a fait croire que le cholestérol était coupable et qu’il fallait le diminuer le plus possible avec des médicaments type statines (et d’autres, type anti-PCSK9). Les auteurs de l’article (dont je suis coauteur) analysent trois des dernières synthèses académiques et identifient ce que nous appelons des “erreurs sérieuses” [sympathique euphémisme]. La correction de ces “erreurs”, notamment l’inclusion dans l’analyse d’études que les académiciens avaient “oubliées”, et des “idioties” statistiques amène à l’inéluctable conclusion que le cholestérol ne peut être qu’innocent et que les traitements par statines et autres sont inutiles.”

A titre d’illustration, je copie ci-dessous un des graphiques représentant ces “erreurs” statistiques. J’explique ensuite.

En ordonnées (axe vertical) l’effet des traitements anticholestérol sur le risque de décès. On utilise le paramètre ARR (pour “Absolute Risk Reduction” car c’est la seule façon honnête et intelligente de présenter des données cliniques. Si quelqu’un veut une explication, qu’il demande…
En abscisses (axe horizontal) l’effet du traitement sur le cholestérol, la différence entre le groupe traité par statine et le groupe contrôle. Chaque point représente un essai clinique : les carrés noirs sont les essais retenus par les académiciens et les triangles blancs sont les essais malencontreusement “oubliés” par les mêmes académiciens. La ligne horizontale au niveau du zéro indique l’absence d’effet clinique (en termes de mortalité). On voit immédiatement une légère tendance des carrés noirs à se trouver en-dessous de la ligne du zéro, et un peu plus pour les différences de LDL-C plus importantes (vers la gauche). Avec les triangles blancs, cette tendance disparait et l’analyse statistique montre même une tendance inverse : moins on diminue le cholestérol (vers la droite) et mieux c’est en termes de mortalité. On comprend pourquoi les triangles blancs ont été “oubliés”. Si on cumule les carrés noirs et les triangles blancs, il n’y a aucun effet de la diminution du cholestérol LDL-C sur la mortalité.

Il s’agit sur ce graphique de la mortalité totale ; les données sont comparables (et présentées dans l’article) pour la mortalité cardiovasculaire.

La théorie du cholestérol coupable doit donc être rejetée !

D’autant plus que tous les essais inclus dans cette analyse multiple ont été conduits par des industriels qui avaient tendance à voir (et faire voir) les choses de façon très favorable à leur business. Dit autrement, les choses sont peut-être beaucoup plus négatives que ce qui nous est présenté. Nous ne le saurons jamais car nous n’aurons jamais accès aux données brute de ces essais “industriels”.

Ainsi donc, nous vivons la fin d’une histoire, ou d’un paradigme comme disent les philosophes.

Ne nous méprenons pas toutefois : les prescriptions ne vont pas cesser du jour au lendemain.
Pour beaucoup de médecins et leurs patients, il est impossible d’admettre ces évidences : “j’ai pris des médicaments inutiles si longtemps et c’est probablement eux qui m’ont provoqué un certain nombre de troubles d’origine inconnue ou improbable”. Trop dur à admettre !
Et les administrations, comme les industriels, ne diront rien : “c’est pas nous, nous n’y sommes pour rien”. Comme d’habitude : ni coupables, ni responsables !

Ainsi va la vie de nos sociétés.
Il ne faut pas s’étonner qu’à ces violences faites aux corps et aux esprits, certains répondent violemment, comme on peut le voir dans les actualités quotidiennes.