Que penser de JUPITER ? Mensonges et propagande encore ? BAROUD D’HONNEUR AVANT BANQUEROUTE ?
Les résultats de l’essai JUPITER (numéro du 20 Novembre 2008 du New England Journal of Medicine (NEJM) étaient très attendus. Nous n’avons pas été déçus. La mise en scène frise la perfection. Malheureusement pour les auteurs, quelques défauts font tomber le masque. Mensonges et propagande sont encore au menu. Voyons les faits.
JUPITER testait les effets de la rosuvastatine chez des sujets sans antécédents cardiovasculaires et avec un cholestérol normal ou bas, mais une Protéine C-Réactive (CRP) relativement élevée. Les auteurs rapportent une diminution d’environ 50% des complications cardiovasculaires. Ces résultats sont assez extraordinaires puisque aucun essai clinique n’avait jamais auparavant rapporté une telle protection en prévention primaire.
Pourquoi les résultats de JUPITER étaient-ils très attendus ?
Parce que, après les nombreux essais cliniques négatifs (ou suspects) publiés au cours des trois dernières années dans des circonstances cliniques variées (ASPEN et 4D dans le diabète, CORONA et GISSI-HF dans l’insuffisance cardiaque, SEAS en pathologie aortique, SPARCL dans les accidents vasculaires cérébraux, ENHANCE, IDEAL et TNT dans les coronaropathies), même les plus ardents défenseurs des statines commençaient à perdre pied. De plus, des malfaçons dans certains essais cliniques avaient été mises en évidence rendant l’efficacité présumée des statines fort douteuse à qui voulaient bien ouvrir les yeux. Même les pédiatres, avec le désormais célèbre article « Storm over statins » de David Ludwig dans le NEJM en Novembre 2008, ruaient dans les brancards ! Il était donc urgent pour le business d’allumer des contre-feux sinon une déroute en rase campagne paraissait inévitable à court terme. Les résultats de JUPITER tombaient donc à pic !
Malheureusement, il y a deux problèmes avec JUPITER :
. Des problèmes méthodologiques
. Une incohérence des résultats cliniques
Les principales critiques méthodologiques concernent la modification du plan d’analyse en cours d’essai (1) ; et surtout l’arrêt prématuré de l’essai (2).
1. La modification du plan d’analyse en cours d’essai. Ridker (le principal investigateur) avait apparemment adopté (numéro du 11 novembre 2003 de Circulation) un plan d’analyse traditionnel comportant une hypothèse a priori clairement formulée avec l’amplitude de la diminution du risque espérée puis la taille de l’échantillon et la durée du suivi, toutes les deux calculées pour tester l’hypothèse. C’est la technique validée (hypothesis-driven trial) pour maîtriser les effets du hasard. A titre d’illustration, si un essai clinique est assimilé à une course de chevaux (que le meilleur gagne entre le placebo et le médicament testé), le plan d’analyse définit les conditions de la course avant la course (nombre de tours de piste à parcourir, ligne de départ et ligne d’arrivée, etcetera). Il est facile de comprendre que les organisateurs ne doivent pas changer les conditions de la course une fois le départ donné, surtout si ces organisateurs ont eux-mêmes engagé un cheval, et ont parié très gros sur lui.
Pourquoi ont-ils changé de plan d’analyse ?
Il n’y a pas de bonne raison clinique. En transformant JUPITER en un event-driven trial (comme formulé dans l’article du NEJM), les investigateurs décident de se laisser guider par la survenue des complications cardiaques comme si, pour reprendre l’image de la course des chevaux, ils attendaient que leur cheval préféré ait suffisamment d’avance pour arrêter la course sans tenir compte des consignes de départ. En fait, ils abandonnent ainsi l’essai aux aléas des circonstances (et du hasard), comme un bateau ivre et sans barreur au gré des flots. Ils oublient que la seule façon connue de maîtriser les effets du hasard en recherche médicale est de tester des hypothèses a priori, c’est-à-dire quantifiées avant de débuter les expériences et ensuite de s’y tenir.
2. L’arrêt prématuré de l’essai. Ridker et ses collègues sont allés encore plus loin dans la maladresse (intentionnelle ou non intentionnelle) puisqu’ils ont arrêté leur essai encore plus prématurément que ce que leur nouveau plan d’analyse permettait, la survenue minimale de 520 évènements majeurs selon leurs calculs. Ils ont arrêté l’essai après seulement 393 complications, même pas la patience d’attendre au moins les 520 ! En fait, si on considère seulement les vraies complications, infarctus et AVC (accidents vasculaires cérébraux) mortels et non mortels (voir tableau ci-dessous), ils ont arrêté l’essai après seulement 240 évènements majeurs ! Vraiment très impatients !
A moins de faire preuve d’une indulgence coupable ou d’une naïveté désarmante, on ne peut qu’être amené à penser que cet essai a été arrêté (décapité) selon des critères autres (marketing ?) que ceux d’une bonne recherche clinique. L’argument éthique (prétextant qu’on ne « pouvait laisser plus longtemps des patients sans traitement dans le groupe placebo ») n’a aucune valeur, bien au contraire, comme de nombreux articles scientifiques ne cessent de le dénoncer (Ann Intern Med 2007;146:878-81, JAMA 2005;294:2203-9, et bien d’autres). La rigueur scientifique est la première règle éthique à respecter et l’éthique imposait de ne pas stopper l’essai prématurément comme l’atteste ci-dessous l’incohérence des résultats cliniques.
L’incohérence des résultats cliniques dans JUPITER est un aspect plus spécifiquement médical.
Dans tout essai (surtout s’il a donné lieu à un changement de plan d’analyse intempestif et a été stoppé prématurément), il faut examiner la cohérence des données cliniques puisque l’introduction de faiblesses méthodologiques (quelque en soit la justification) augmente considérablement le risque de biais. Par exemple en cardiologie, on peut examiner si les chiffres rapportés concernant les infarctus mortels et non mortels, les AVC mortels et non mortels sont proches de ceux que l’on peut attendre d’une population comparable, au moins dans le groupe placebo.
Ces critères cliniques comme des hospitalisations ou des revascularisations (notamment par angioplastie) doivent nous laisser indifférents puisqu’il ne s’agit pas d’évènements (survenant indépendamment des médecins traitants) mais de décisions médicales. Dans JUPITER, il n’y a eu que 240 vraies complications cardiovasculaires, infarctus du myocarde et AVC. Les décisions médicales sont-elles prises à l’aveugle ? Dans un essai où l’on s’est acharné à vérifier que le traitement était efficace, l’appartenance au groupe traité (ce traitement diminue le cholestérol LDL de 50% en moyenne) est un secret de polichinelle pour les patients, médecins traitants, et employés du sponsor. Le médecin qui prend une décision thérapeutique sait à quel groupe appartient son patient.
Voyons la cohérence clinique dans JUPITER.
Les résultats sont reproduits ci-dessous.
Ils sont apparemment spectaculaires. Le “primary endpoint” (1ère ligne) correspond à un mélange varié de complications énumérées dans les lignes inférieures du tableau. Certaines de ces complications n’en sont pas vraiment et sont sans intérêt, comme les revascularisations (ci-dessus). Ceci dit, les différences entre les deux groupes en termes de complications majeures (157 contre 83, à la 9ème ligne) sont impressionnantes.
Si ces chiffres sont vraiments réels, sont-ils réalistes ?
On est en effet frappé par l’absence de données claires concernant la mortalité cardiovasculaire alors que sa diminution radicale avait été présentée en mars 2008 (voir la reproduction du communiqué de l’Agence de presse en fin de texte) comme la principale justification de l’arrêt prématuré de l’essai.
On peut penser que sur le tableau ci-dessus les infarctus mortels correspondent à la différence entre any myocardial infarction et nonfatal myocardial infarction, donc
une différence de 9 (31-22) dans le groupe rosuvastatine (tableau ci-dessus) et de 6 (68-62) dans le groupe placebo. On peut faire le même calcul pour les AVC mortels avec any stroke et nonfatal stroke dans le tableau, donnant une différence de 3 (33-30) dans le groupe rosuvastatine et de 6 (64-58) dans le groupe placebo.
La mortalité cardiovasculaire (infarctus mortels+AVC mortels) est donc absolument identique dans les deux groupes (12 contre 12).
On comprend maintenant pourquoi la mortalité cardiovasculaire n’est pas indiquée dans les résultats. Les auteurs de l’article ne souhaitent pas vraiment informer clairement les lecteurs, encore moins susciter commentaires et critiques comme les bons scientifiques adorent le faire.
Tout porte à croire que nous sommes en présence d’une certaine forme de mise en scène de l’essai. Voyons la suite.
Premier commentaire : la diminution de la mortalité cardiovasculaire dans le groupe traité ne pouvait donc pas justifier l’arrêt prématuré de l’essai en mars 2008 ! Au contraire, l’absence totale d’effet sur la mortalité cardiovasculaire associée à un effet miraculeux sur les complications non mortelles auraient dû faire suspecter un biais (volontaire ou pas) et obligatoirement entraîner le prolongement de l’essai et pas son arrêt prématuré. Le Comité Scientifique soit disant indépendant (du sponsor) qui a soit disant pris la décision d’arrêter l’essai dès la 1ère analyse intermédiaire est peuplé de drôles d’experts.
Les chiffres d’infarctus mortels (9 contre 6) sont aussi paradoxalement très bas par rapport aux infarctus non mortels (62 et 22). Et nous voilà face à une incohérence clinique majeure. En effet, la mortalité au cours d’un infarctus est malheureusement très élevée, ce fut la principale justification de l’invention et de la création multipliée des SAMU (et autres Cardiomobiles) et des Unités Coronariennes dans la 2ème moitié du 20ème siècle. La mortalité au cours de l’infarctus, le « case fatality rate » des rapports épidémiologiques, est connue de façon chiffrée grâce à l’Etude MONICA de l’OMS (Lancet 1999) dans de nombreuses populations avec des risques très différents. Elle varie de 30 à 70% selon les populations avec une moyenne de 50%. Sur 100 patients qui font un infarctus, en moyenne 50 en meurent immédiatement ou dans les semaines qui suivent ; jamais en-dessous de 30% même dans les populations avec faible mortalité cardiovasculaire, par exemple autour du bassin Méditerranéen. Dans JUPITER, la mortalité au cours de l’infarctus (6 divisé par 68 multiplié par 100) est de 8.8% dans le groupe placebo. Incroyablement bas et incohérence épidémiologique majeure !
Pour le dire courtoisement, ceci n’est évidemment pas plausible. Mais où est l’erreur ? Quels sont les chiffres faux ?
On pourrait argumenter que depuis MONICA, les critères de diagnostic d’infarctus ont été modifiés. Mais ce n’était pas le cas en 2003 (lors de la publication du protocole de l’essai dans Circulation) ni dans les années suivantes où les premiers infarctus ont été enregistrés. Mais le « case fatality rate » dans le groupe rosuvastatine (9 divisé par 22 multiplié par 100) est de 29% (chiffre rentrant dans les variations décrites dans MONICA) ce qui fait rejeter l’idée qu’une modification des critères diagnostics puisse expliquer les 8.8% du groupe placebo, mais fait surgir une autre question très embarrassante : la rosuvastatine aurait-elle triplé la mortalité de l’infarctus dans JUPITER ? Crédible ?
Mais nous n’avons hélas pas les données cliniques brutes de l’essai qui nous permettraient d’aller plus loin dans l’analyse et expliquer ces chiffres incongrus. Ces données brutes sont entre les mains, exclusivement, des employés du sponsor qui les ont recueillies et enregistrées. Ces investigateurs fantômes de l’essai (jamais cités comme s’ils n’existaient pas, mais sont pourtant les vrais exécutants sur le terrain) sont probablement une des clés explicatives des incohérences cliniques dans JUPITER. Et ceci constitue d’ailleurs un 3ème point critique de cet essai mais sur lequel nous n’insistons que brièvement ici : l’omniprésence du sponsor.
L’omniprésence du sponsor est clairement décrite au 2ème paragraphe de la section Méthodes de l’article du NEJM : « the sponsor collected the trial data and monitored the study sites ». Il n’y a donc aucune ambigüité, les investigateurs fantômes du sponsor détiennent les données brutes et pourraient filtrer ces données et nettoyer les fichiers avant de les transmettre aux statisticiens supposés indépendants du sponsor. C’est une hypothèse sans preuve, certes, pour tenter d’expliquer les incohérences cliniques de l’essai mais, soyons pragmatiques, ce n’est pas impossible comme l’ont montré les malversations dans les affaires Vioxx et Enhance de triste mémoire. Enfin, à voir les plans de licenciement dans l’industrie pharmaceutique, les salariés menacés auraient bien d’autres raisons qu’une louable loyauté envers leur employeur de biaiser l’essai en faveur de la statine pour sauver leur job.
Deuxième commentaire. Une autre façon de mesurer la cohérence clinique d’un essai c’est d’exprimer la mortalité cardiovasculaire par rapport à la mortalité totale. Cette dernière est difficilement manipulable, en principe, puisque tous les décès sont enregistrés dans des Registres Nationaux de Décès qui sont consultables par des experts commis par les Agences de surveillance des essais cliniques, comme la Food And Drug Administration (FDA) aux USA par exemple.
Une question : pourrait-on connaître le rapport de la FDA à ce propos ?
Une autre question : pourrait-on connaître les résultats des sondages que la FDA n’a certainement pas manqué de réaliser dans les groupes de patients tirés au sort pour vérifier que certaines complications n’ont pas été oubliées par les investigateurs fantômes du sponsor, notamment dans le groupe traité par la statine ? Ce type d’oubli aurait été une autre façon, très difficilement décelable (à moins d’une enquête policière dans chacun des 1200 centres de recrutement des patients), de biaiser l’essai en faveur de la statine.
Dans la majorité des pays, la mortalité cardiovasculaire représente 45 à 60% de la mortalité totale. Elle varie en fonction de nombreux paramètres mais même dans les pays relativement protégés (par exemple la France, pays du French Paradox), elle atteint 35%. Pourtant, dans JUPITER, elle représentait seulement 6% de la mortalité totale (12 divisé par 190 x 100 ; tableau ci-dessus) dans le groupe statine et 5% (12 divisé par 235 x 100) dans le groupe placebo ! Il s’agit d’une 2ème incohérence épidémiologique majeure !
Quels sont donc ces étranges citoyens qui meurent si peu du cœur et qui meurent si peu quand ils font un infarctus du myocarde ?
Nous avons ici la confirmation indirecte que JUPITER gravite sur une orbite où apparemment les êtres humains (ceux que nous connaissons) n’existent pas !
On notera finalement que, contrairement aux bonnes pratiques scientifiques, Ridker ne prend pas la peine de rappeler que deux essais précédents avec la rosuvastatine (CORONA et GISSI-HF) étaient totalement négatifs. En général, quelque soit leur enthousiasme, les bons scientifiques prennent la peine d’énoncer quelques unes des limites de leur essai et d’expliquer les éventuelles contradictions avec les études antérieures.
Sachant donc qu’à ce jour aucun essai clinique montrant un bénéfice de la rosuvastatine n’a été publié, on comprend
qu’il ait été extrêmement urgent d’arrêter prématurément JUPITER et de publier les résultats miraculeux de JUPITER. Et ceci juste au moment où, pour des diminutions équivalents du cholestérol, d’autres médicaments anti-cholestérol (le Vytorin de MERCK) s’avéraient totalement inefficaces (voir le communiqué de presse de mars 2008 reproduit ci-dessous); ce qui poussait certains judicieux commentateurs à écrire qu’il ne fallait plus autoriser la mise sur le marché de médicaments qui n’avaient pas apporté la preuve de leur utilité (en termes de complications cliniques) et c’était exactement le cas de la rosuvastatine !
Il était donc particulièrement URGENT de sauver le soldat rosuvastatine !
Certains s’amuseront peut-être des grands espoirs de Ridker à propos des anti-inflammatoires (avant dernier paragraphe de la Discussion de l’article du NEJM) dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Il semble ignorer que tous les anti-inflammatoires (stéroïdiens et non stéroïdiens) ont donné lieu, y compris dans des essais cliniques randomisés (inutile de rappeler les effets du Vioxx), à une augmentation de l’incidence des complications cardiovasculaires, notamment mortelles.
Très fort le Comité d’Ethique qui autorisera un nouvel essai clinique avec un anti-inflammatoire !
CONCLUSIONS
Les chiffres de JUPITER sont peut-être réels, ou peut-être pas mais c’est invérifiable, ils ne sont certainement pas réalistes.
Les résultats de JUPITER ne peuvent être extrapolés à aucune population et sont donc inutiles pour les médecins praticiens. Elles n’apportent que de la confusion et ne peuvent donner lieu à aucun changement des pratiques médicales. Bien plus, JUPITER apporte un nouvel argument majeur à ceux qui défendent l’idée que la science des statines est systématiquement (et intentionnellement) biaisée et que ces médicaments n’ont probablement aucun effet protecteur significatif.
Sinon, pourquoi cette mise en scène ?
En attendant une confirmation de JUPITER par un nouvel essai qui, peut-on l’espérer, sera conduit selon les méthodes classiques de l’essai clinique et par des investigateurs libres de tout conflit d’intérêt et indépendants de l’industrie, nous pouvons oublier JUPITER.
En effet, il n’aura pas échappé à des observateurs attentifs que JUPITER offre le spectacle d’une accumulation extraordinaire de conflits d’intérêt :
1) bien sûr et sans surprise, l’essai est conduit par un sponsor dont les intérêts financiers et commerciaux sont évidents ;
2) le principal investigateur lui-même (Ridker) est empêtré dans un conflit d’intérêt très personnel puisqu’il est le co-inventeur (avec brevet enregistré) du concept d’inflammation vasculaire lui donnant droit en théorie au versement de royalties à chaque fois qu’un kit de mesure de la CRP est utilisé ;
3) les employés du sponsor, à voir les plans actuels de licenciement dans l’industrie pharmaceutique, sont soumis à de terribles pressions dans l’espoir de sauver leurs jobs ;
4) les éditeurs du NEJM ont tout intérêt à fermer les yeux sur les défauts de JUPITER et à publier un article miraculeux car il sera beaucoup cité (contribuera à l’impact index du journal) et permettra d’engranger des revenus publicitaires à un moment où, pour toutes sortes de raison, ce type de media est au bord de la faillite et survit sous la perfusion des publicitaires.
PERSPECTIVES
Entre les multiples conflits d’intérêts des uns et des autres (on pourrait en citer bien d’autres), les violations des règles basiques de la recherche clinique (changement de plan d’analyse, interruption prématurée de l’essai) et les incohérences cliniques et épidémiologiques flagrantes, il devient très difficile d’accorder le moindre crédit aux résultats rapportés dans JUPITER.
Communiqué de presse de Mars 2008 justifiant l’arrêt précipité de JUPITER malgré un nombre de complications cardiovasculaires qui n’atteignait même pas la moitié du nombre attendu pout tester l’hypothèse remaniée depuis 2003.
L’arrêt prématuré de JUPITER répondait donc à des préoccupations essentiellement marketing puisqu’en mars 2008, il n’y avait pas de “proven clinical effectiveness” de la rosuvastatine. L’orage grondait, il fallait faire vite, les concurrents de l’industrie se pressaient sur la moribonde pour l’éliminer !
Cher Docteur Vallée, J’ai bien peur que vous n’ayez pas bien lu mon billet sur JUPITER ! Faites un petit effort de concentration et relisez mon commentaire et « vous trouverez un trésor », comme disait le laboureur (de La Fontaine) à ses enfants ! Je ne peux pas croire que vous n’ayez pas compris ! Si tel était le cas, je m’inquiéterais de votre aptitude originelle à lire les articles scientifiques, à moins que la statine que vous consommez sans doute (vu votre enthousiasme) depuis longtemps n’ait déjà ravagé vos neurones ! Merci d’avoir signé votre billet et en toute amitié !
Courage, Larousse, on vous mangera pas !
Cher GS, Comme expliqué dans un commentaire séparé où vous me traitez de « mengele » (sans peut-être très bien savoir de quoi vous parlez, car alors pourquoi pas « antisémite » « pédéraste » et que sais-je encore ?), je vous ai déjà pardonné ! Pour dire vrai, le statut de « paria » me conviendrait assez dans une époque, et une Société, où les Bernard Madoff règnent sans partage à tous les étages de la dite Société et où on assassine les innocents « en tirant dans le tas » sous prétexte que des « terroristes » se cachent parmi eux ! J’apprécie également beaucoup votre style littéraire « fooballistique » : j’aurais selon vous été « taclé » par un dénommé Steg, sans doute un prestigieux footballeur ! Il y a peu de chance que cela soit arrivé et que nous nous soyons rencontrés, croyez-moi, car je ne fréquente pas les terrains de football ! J’espère enfin que ce n’est pas à la lecture des journaux sportifs que vous avez acquis la conviction que ma façon de voir les choses ne valaient aucune considération. Bon vent, camarade GS, si vous êtes un de ceux qui pourraient l’être, j’ai bien peur que le pire soit devant vous !
Cher et courageux GS, Il y a au moins une différence (qui semble vous avoir échappée entre Le Dr Mengele et moi-même) c’est que moi je publie depuis 25 ans les résultats de mes expériences dans les plus grandes revues scientifiques internationales et que je n’ai jamais eu à retirer un mot de ce que j’avais écrit, ceci étant dit en toute « modestie », ce que l’on me pardonnera à la vue de la hauteur de l’injure. Un petit effort d’investigation dans les archives des Universités Américaines (site PubMed pour les connaisseurs) vous aurez évité cette insulte pitoyable, mais que je vous pardonne ! Vous devez en effet être « enragé » pour user de telles outrances ! Mais pourquoi l’être ? Après tout, il n’y a que deux possibilités (c’est un peu le pari de Pascal, il n’y a rien à perdre !) : soit les propos de de Lorgeril (diminuer le cholestérol ne sert à rien pour protéger le cœur mais augmente les risque d’autres maladies notamment de cancers) sont faux et vous pouvez les oublier, et continuer à prendre votre statine (ou autre) et il n’y a pas de raison de se fâcher car vous êtes libre ; soit de Lorgeril a raison (les données scientifiques qu’il présente sont recevables) et alors il y a vraiment de quoi « enrager » car cela veut dire que vous vous empoisonnez depuis longtemps, mais il est toujours temps d’arrêter, car à nouveau vous êtes libre ! Cher GS, je pense que inconsciemment (ou pas), vous avez déjà compris que de Lorgeril n’avait peut-être pas tort ! Peut-être avez-vous déjà votre cancer, ce dont je serais désolé, et m’en penserais d’ailleurs en partie responsable pour ne pas avoir donné l’alerte plus tôt ! Bon courage Je réponds à votre autre insulte dans un « commentaire » séparé !
La lâcheté n’a pas de profession n’est-ce pas? cher clinicien chercheur???
Mengele aussi était docteur ! docteur lorgeril …
le paria et la honte de la cardiologie française, taclé par la SFC, par Gabriel STEG, continue dans son délire paranoïaque … pitoyable !
Votre premier commentaire est très surprenant. Dans le tableau 3 on ne peut évidemment pas comparer les chiffres de haut en bas mais bien de droite à gauche. Ceci donne effectivement des résultats spectaculaires et élargi le champ thérapeutique des statines, qui sauvent des vies depuis déjà plusieurs années.
Charlantant ? Avé un "t" ?
Higneaurant, va !
Cher Clinicien-chercheur qui me met au défi de mettre en ligne sa petite insulte, Dites nous donc (à nous tous) de quelle haute pyramidale de la recherche clinique vous condescendez à bien vouloir m’octroyez votre commentaire. Dites nous donc votre nom que j’aille vérifier l’ampleur de votre production scientifique ! C’est sans doute normal que vous soyez fâché si votre position (professionnellement parlant) est aujourd’hui en danger ! Mais je n’y peux rien ! Toutes les bulles finissent par se dégonfler !
Amicalement
Je pense que M. de Lorgeril est un charlatant de pietre classe. Je le mets au defi de mettre ceci dans son site web.
MD
Chère Elisabeth, Il est en effet tout à fait aberrant de vous prescrire une statine pour un anévrysme de l’aorte. Il est même probable selon des thèses récentes et évidemment peu diffusées (puisque désormais l’information médicale est totalement entre les mains des départements marketings de l’industrie pharmaceutique), que les individus ayant un cholestérol bas ont des parois artérielles plus fragiles (et donc un risque d’anévrysme plus important) que ceux qui ont un cholestérol normal ou élevé !
bravo bravo pour nous informer de ces tactiques commerciales .Tout un scandale. Sur ma prescription apres un anevrisse a la orte du coeur en 2005 il y a lipitor 20mg
j,ai cessé de prendre ce medicament,car je ne fais pas de cholesterol et ce meme avant mon operation c’est abérant.
Le travail d’analyse de Michel de Lorgeril est considérable et pertinent. Ce n’est pas une surprise et ceux qui pensent pouvoir faire fi de sa réflexion s’aveuglent. Nous savons aujourd’hui que le cholestérol alimentaire/sanguin est un facteur secondaire de risque des maladies cardiovasculaires. Toute étude, quelle que soit la manière dont elle est conduite, ne pourra apporter que des réponses sujettes à controverses si elle se limite au suivi d’un aspect secondaire du risque en question. Idem pour le traitement, par voie de conséquence. Ce ne serait pas bien grave si ces études et ces traitements n’étaient liés à des coûts exhorbitants et des effets secondaires délétères. Que faire si ce n’est d’insister une fois de plus pour qu’on s’intéresse avant tout aux facteurs primaires de risques – par ailleurs identifiés par Michel de Lorgeril dans ses nombreuses publications – en considérant les facteurs secondaires comme amplificateurs éventuels des relations cause-à-effet diverses observées tant du point de vue épidémiologique que clinique. Finalement, ce que Michel de Lorgeril souhaite par ses critiques, c’est qu’on se décide à bien faire les choses et qu’on arrête de se mentir, parce que cela ne sert pas l’humanité.
J’ai fait une traduction très rapide et médiocre mais intelligible pour des amis anglophones et je me permets de la mettre ici pour que plus de monde en profite.
Mais si ce n’est pas approprié retirez la donc !
What about Jupiter? Lies and propaganda again ?
Last fight for honour before Bankruptcy?
By Lorgeril, Michel, Tuesday, 9 December 2008 at 14:54:: Cholesterol:: # 19:: rss
The results of the JUPITER trial (20 November 2008 New England Journal of Medicine (NEJM) were very much awaited. We did not get disappointed. Staging is bordering on perfection. Unfortunately for the authors, some defects throw off all disguise. Lies and propaganda are still on the menu. Let us have a look at the facts.
JUPITER tested the effects of rosuvastatin in subjects without cardiovascular history and with a normal or low cholesterol but a relatively high C-reactive protein (CRP).
The authors report an about 50% decrease in cardiovascular complications.
These results are quite extraordinary since no trial ever reported such a protection in primary prevention.
Why were the results of JUPITER so intensely expected?
Because, after many negative (or suspects) trials were published during the last three years in various clinical circumstances (ASPEN and 4D in diabetes, and CORONA GISSI-HF in heart failure, SEAS for aortic pathology, SPARCL in stroke, ENHANCE, IDEAL and TNT in coronary artery disease), even the most impassioned defenders of statins began to lose their footing.
In addition, flaws in some clinical trials had been highlighted, thus making the alleged effectiveness of statins very suspicious to anyone agreeing to who wanted to open their eyes. Même les pédiatres, avec le désormais célèbre article « Storm over statins » de David Ludwig dans le NEJM en Novembre 2008, ruaient dans les brancards !
Even pediatricians were rebelling, with the now famous "Storm over statins" paper by David Ludwig in the November 2008 NEJM!
It was therefore urgent for Big-business to build up countermeasures, to try and avoid the seemingly inevitable harsh defeat ahead. The results of JUPITER therefore came at the best of times!
There are unfortunately two problems with JUPITER:
Methodological problems
An inconsistency of clinical results
The main methodological criticisms concern the modification of the analysis plan during the trial and specifically the premature termination of the test.
1. The analysis plan modification the during the trial.
2.
Ridker (main investigator) had apparently chosen a traditional analysis plan (Circulation 2003 Nov. 11 issue) analysis involving a clearly edicted a priori hypothesis indicating the expected risk reduction magnitude on the one hand and the sample size and follow-up duration on the other hand. Both were calculated so as to test the hypothesis.
This is validated technique (hypothesis-driven trial) to control for the effects of random.
For example, if a trial is compared with a horse race (let the best win, either the placebo or the investigated drug), the analysis sets the rules before the race (number of laps to go, starting line and finish line, etc.).
It is easily understood that the organizers should not change the rules of the race after departure, especially if the organizers themselves have entered a horse, and bet heavily on him.
Why did they change their plan of analysis?
There is no good clinical reason.
When they changed JUPITER into an "event-driven trial" (as stated in the NEJM paper), the investigators decide to be guided by the occurrence of cardiac complications. This is akin to being waiting for their favorite horse having enough advance to stop the race regardless of the rules edicted before departure.
They actually let the trial be subjected to the vagaries of circumstances (and chance), as a drunken ship without helmsman left to be driven by the waves.
They forget that the only known way to control for the effects of chance in medical research is to test hypotheses a priori, ie quantified before starting experiments . Then stick to them.
2. The premature trial termination
Ridker and his colleagues (intentionally or unintentionally) made the clumsy decision to stop the trial even more prematurely than planned, i.e. before the occurrence of at least 520 major events as calculated in their new analysis plan .
They stopped the trial after only 393 complications, not being patient enough to wait for the planned 520 !
Actually taking into account only the real complications, fatal and non fatal myocardial infarction and stroke, (see table below), they stopped the test after only 240 major events!
Very impatient indeed !
Unless shamefuly lenient or disarmingly naive, one can only believe that this trial was stopped (beheaded) according to criteria other than those of good clinical research –could it be marketing criteria?
The ethical argument (arguing that "patients in the placebo group could no longer be left untreated" has no value, quite the contrary, as many scientific articles constantly stress (Ann Intern Med 2007 ; 146:878-81, JAMA 2005; 294:2203-9, and many others).
Scientific rigour is the first ethical rule that has to be followed. Ethics required to not prematurely stop the trial as the inconsistency of clinical results shows (below).
The incoherence of clinical results in JUPITER is a more specific medical issue.
In any trial (especially if a misplaced change of plan analysis occurred and the trial was prematurely stopped), we must examine the consistency of clinical data , since the introduction of methodological weaknesses (whatever their justification) increases the risk of bias.
For instance in cardiology, we can examine whether the numbers about fatal and non fatal myocardial infarction and fatal/non-fatal stroke are similar to those that can be expected from a comparable population, at least in the placebo group.
We should not care about clinical criteria such as hospital admission or revascularisation (including angioplasty) since they are not events (occurring independently of physicians), but medical decisions.
In Jupiter, there were only 240 real cardiovascular complications, myocardial infarctions and strokes.
Are medical decisions blinded ?
In a trial forcefully trying to prove that treatment was effective, allocation to the treated group was an open secret (treatment reduces LDL cholesterol by an average 50%) for patients, physicians, and sponsor employees.
The physician who makes a decision knows which group the patient is allocated to.
Let’s now look at clinical consistency in JUPITER.
Results are reproduced below.
They look dramatic.
The primary endpoint (1st line) is a mix of diverse complications listed in the bottom lines of the table.
Some of these complications are not really complications and are irrelevant, such as revascularisation (above).
Having said that, there are impressive differences between the two groups in terms of major complications (157 against 83, 9th row).
If these figures are indeed real, are they realistic?
One can indeed be struck by the absence of clear data on cardiovascular mortality since a radical decrease in cardiovascular mortality was announced in March 2008 as the main justification for the premature trial termination.(see reproductio
n of the news agency release at the end of text).
One may infer from the table above that fatal myocardial infarctions are the difference between "any myocardial infarction" and "nonfatal" myocardial infarctions, hence a difference of 3: 9 (31-22) in the rosuvastatin group (table above) and 6 ( 68-62) in the placebo group.
We can make the same calculation for fatal strokes, resulting in a difference of 3: 3 (33-30) in the rosuvastatin group and 6 (64-58) in the placebo group.
Cardiovascular mortality (MI + fatal stroke deaths) is therefore absolutely identical in both groups (12 against 12).
We now understand why cardiovascular mortality is not indicated in the results.
The article authors do not really want to clearly inform readers, much less generate comments and criticisms as good scientists love to do.
Everything suggests we are facing some sort of staging of the trial.
Let us see more.
First comment: cardiovascular mortality reduction in the treated group could not justify the premature trial termination March 2008!
On the contrary, the lack of cardiovascular mortality modification associated with a miraculous effect on non-fatal complications should have led to suspect a bias (intentional or not) and should have led to the continuation of the trial instead of a premature ending.
The allegedly (sponsor-) independent Scientific Committee who supposedly made the decision to stop the trial as earky as at the 1st interim analysis is made of strange experts.
The numbers of fatal myocardial infarction (9 vs 6) are also paradoxically very low compared to non-fatal myocardial infarction (62 and 22).
And here we are facing a major clinical inconsistency.
Indeed, mortality during a myocardial infarction is unfortunately very high, and was the main justification for the invention and creation of many out of hospital emergency medical systems (and Cardiomobiles) and Coronary Care Units in the 2nd half of the 20th century. Myocardial infarction (MI) related mortality, the "case fatality rate" in epidemiological reports, is known thanks to WHO’s MONICA study (Lancet 1999) in many populations with very different risks.
Out of 100 patients who have an MI, an average of 50 die immediately or within the weeks that follow, never less than 30% even in populations with low cardiovascular mortality, for example around the Mediterranean sea.
In JUPITER, mortality during infarction (6 divided by 68 multiplied by 100) is 8.8% in the placebo group.
Incredibly low and major epidemiological inconsistency!
To put it courteously, , this is obviously not plausible.
But where is the mistake? Which are the false figures?
One could argue that since MONICA, the criteria for MI diagnosis have been changed. But that was not the case in 2003 (when the trial protocol was published in Circulation) nor in the following years when the first MI were recorded.
But the "case fatality rate" in the rosuvastatin group (9 divided by 22 multiplied by 100) is 29% (this figure falls within the variations described in MONICA) which leads to reject the idea that a change in diagnostic criteria could explain the 8.8% of the placebo group, but raises another very embarrassing question: would rosuvastatin have tripled MI related mortality in JUPITER? Credible?
But unfortunately we do not have the trial’s raw clinical data that would allow us to further analyse and explain these incongruous figures. These data are in the hands, and exclusively, of the sponsor’s employees who collected and recorded them. These ghosts investigators of the trial (never cited as if they did not exist, but still the real fieldwork performers) are probably a key to explaning clinical inconsistencies in JUPITER.
And this is also a 3rd critical point of this trial on which we only briefly insist here: the sponsor’s pervasiveness.
The sponsor’s omnipresence is clearly described in the 2nd paragraph of the Methods section in the NEJM article, "the sponsor collected the trial data and monitored the study sites." There is no ambiguity, the sponsor’s ghosts investigators have the raw data and could filter and cleanse the data files before transmitting them to supposedly sponsor independent statisticians.
This is of course an assumption without evidence, in order to try and explain the clinical inconsistencies of the trial, but let’s be pragmatic, it is not impossible as the painfull memories of the Vioxx and Enhance embezzlements tell us.
Lastly, employees under the threat of mass layoff plans in the pharmaceutical industry might have many other reasons than a commendable loyalty to their employer to bias the trial in favor of the statin in order to try and save their job.
Second comment. Another way to measure a trial’s clinical consistency is to express cardiovascular mortality as a fraction of total mortality. The latter is difficult to manipulate, in principle, since all deaths are recorded in national registers of deaths that may be inspected by experts committed by clinical trial monitoring agencies such as the Food and Drug Administration (FDA) in the USA for instance .
A question: Could we see the FDA report on this?
Another question: could we know the results of polls that the certainly conducted in randomly selected groups of patients to check that some complications have not been overlooked by the sponsor’s ghosts investigators, specifically in the statin treated group?
This type of omission would have been another way, a very difficult one to detect (short of a police like investigation in each of the 1200 patient recruiting centres), to bias the trial in favor of the statin.
In most countries, cardiovascular mortality is 45 to 60% of total mortality. It varies according to many variables but even in relatively protected countries (such as France, home of the French Paradox), it reaches 35%. Yet in JUPITER, it represented only 6% of total mortality (12 divided by 190 x 100; table above) in the statin group and 5% (12 divided by 235 x 100) in the placebo group! This is a second major epidemiological inconsistency!
Who then are these strange citizens who die so rarely from their heart and die so rarely when they have a myocardial infarction?
This is an indirect confirmation that JUPITER revolves in an orbit where human beings (those we know) do not seem to exist!
It will be noted, lastly, that contrary to good scientific practice, Ridker does not bother to remind us that two previous trials with rosuvastatin (CORONA and GISSI-HF) were completely negative. In general and whatever their enthusiasm, good scientists take the trouble to point some of the limits of their study and to explain any discrepancies with previous studies.
So knowing that no clinical trial has been published showing a profit of rosuvastatin, we understand that it was extremely urgent to prematurely stop JUPITER and publish the miraculous JUPITER results. And this right at the time when with equivalent cholesterol reductions, other anti-cholesterol drugs (Merck’s Vytorin) showed totally ineffective (see the March 2008 press release reproduced below), which led some sensible commentators to write that the marketing of drugs not having proved their usefulness (in terms of clinical complications) should not be allowed anymore. And it was exactly the case of rosuvastatin!
"Saving private rosuvastatin" was therfore particularly urgent!
Some may find Ridker’s high expectations about anti-inflammatory in the prevention of cardiovascular diseases funny (penultimate paragraph of the discussion secti
on in the NEJM paper).
He looks unaware that all anti-inflammatory drugs (steroidal and non-steroidal) were shown to increase the occurrence of cardiovascular complications including death, even in randomized clinical trials (no need to recall the effects of Vioxx).
Very bold will be the Ethics Committee that will allow a new clinical trial with an anti-inflammatory!
CONCLUSIONS
JUPITER figures may be real, or maybe not but this is unverifiable, and they are certainly not realistic. The results of JUPITER can not be extrapolated to any population and are therefore useless to medical practitioners. They bring only confusion and can lead to no change in medical practice. Moreover, JUPITER brings a major new argument to those who defend the idea that science about statins is systematically (and intentionally) biased and that these drugs probably have no significant protective effect.
Otherwise, why this staging?
Pending confirmation of Jupiter by a new trial that hopefuly will follow traditional clinical trial methods and by investigators free from conflicts of interest and independent of the industry, we can forget JUPITER.
Watchful observers indeed, will not overlook that JUPITER offers the show of an extraordinary accumulation of conflicts of interest:
1) of course and not surprisingly, the test is conducted by a sponsor with obvious financial and commercial interests;
2) the principal investigator himself (Ridker) is entangled in a personal conflict of interest since he is the co-inventor (registered patent) of the vascular inflammation concept theoretically providing him royalties whenever a CRP measurement kit is used;
3) Sponsor employees are subjected to tremendous pressures in the hope of saving their jobs, given the contemporary mass layoff plans in the pharmaceutical industry;
4)It is in the NEJM editors ‘ best interest to ignore the flaws of Jupiter and to publish a miraculous article because it will be quoted a lot (contributing to it’s impact factor) and will reap advertising revenue at a time where, for whatever reason, this type of media is on the verge of bankruptcy and survives through infusion drips from advertisers.
PERSPECTIVES
Given the many conflicts of interests of so many (one could even cite others), the violations of basic rules in clinical research (change of analysis plan, premature termination of the trial) and blatant clinical and epidemiological inconsistencies, it turns out very difficult to give any credit to the results reported in Jupiter.
Press Release March 2008 justifying the arrest precipitated JUPITER despite a number of cardiovascular complications that did not even half the number expected to test the hypothesis redesigned since 2003.
The premature termination of JUPITER therefore was essentially motivated by marketing concerns mainly marketing since as of March 2008, there was no "proven clinical effectiveness" of rosuvastatin. The storm was rumbling, something had to be done quickly, competitors in the industry were rushed on moribund to eliminate it!
Quelques voix de ci de là ici une lettre au British Medical Journal.
On peut y acceder sans etre inscrit, la quasi ttalité de la lettre est là:
http://www.bmj.com/cgi/content/e...
Excellent commentaire: bio-logiquement, les résultats ne sont pas explicables. 75% des décès sont de causes non spécifiées et que 12 infarctus ou AVCs mortels dans 1,9 ans dans chaque groupe, dans une population dont 100% ‘patient’ et 40% ayant les indications de ‘syndrome métabolique’, donc des gens d’une population pas trop ‘en santé’.
Comment expliquer les réductions d’infarctus, d’AVCs et d’angioplasties non fatals? Simple! Les statines agissent un peu comme le nitroglycérine en supportant le synthèse de NO et donc, logiquement, il y a moins de DOULEUR proche du coeur suggérant un visite à l’hôpital où un médecin constate un infarctus non fatal, ou décide dans un délai de maximum 90 minutes de faire pratiquer une angioplastie. Ce 80 ou 90 minutes constitue, en anglais, le door-to-balloon time (de la porte jusqu’au moment de gonfler le ballon dans une artère) d’une intervention qui ne change aucunement la mortalité (selon les études MASS 2 et COURAGE).
Donc, comme le VIOXX réduira la DOULEUR d’un genoux en détresse et donc le nombre des visites à un médecin ou interventionniste, la statine utilisée dans JUPITER ou l’atorvastatine (Tahor-Lipitor) de l’étude ASCOT ont tendance de réduire les effets mesurés non fatals sans affecter, comme prouvent ces deux études, la mortalité, ni probablement le processus du déclin des artères — et le risque d’en mourir reste inchangé.
Voir aussi: http://www.health-heart.org/fran... et http://www.health-heart.org/chol... (anglais)
Visitez mon site, il y est fait un panorama mondial de la lutte contre le lobby industriel du cholestérol
Le Dr de Lorgeril n’est pas seul, on tente de le faire taire, continuons de l’aider
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