Ce texte est celui rédigé pour les participants à la Conférence de Lille (Institut Pasteur) en 2009. Il est donc plutôt destiné à des professionnels de la nutrition. Ceci dit, il y a maintenant tellement de gens passionnés par (et très compétents en) médecine nutritionnelle qu’il me paraît judicieux de le rendre accessible à qui le souhaite simplement en consultant ce blog.

INTRODUCTION
Le concept de régime méditerranéen ou de diète méditerranéenne (DM) suscite un intérêt croissant dans les milieux scientifiques et médicaux. De 34 publications concernant la MD enregistrées dans PubMed (la bibliothèque nationale universitaire des USA) pour l’année 1992, on a vu leur nombre croître progressivement avec 208 publications dix ans plus tard en 2002 et 434 en 2008, après un pic à 702 en 2006.
Désormais, la notion de DM fait régulièrement l’objet de conférences internationales et de mises au point pondérées et consensuelles dans des revues internationales de référence (1,2).
Ce ne fut pas toujours le cas.
L’idée que les populations méditerranéennes soient protégées de certaines maladies grâce à leurs habitudes alimentaires est née des observations de l’étude épidémiologique prospective multinationale, la Seven-Countries Study, au cours de laquelle les cohortes grecques et italiennes avaient présenté beaucoup moins de décès par maladies cardiovasculaires (MCV) que d’autres populations vivant hors de la zone méditerranéenne (1,2).
Cette étude présentant sans aucun doute de nombreux biais méthodologiques, l’idée que les habitudes méditerranéennes puissent être protectrices est longtemps restée de l’ordre du folklore scientifique au profit de théories beaucoup plus sérieuses apparemment et faisant, à titre d’exemple, du cholestérol le deus ex machina des MCV qui décimaient les populations occidentales de l’hémisphère nord.
Certains avaient essayé d’expliquer la relative protection dont bénéficiaient les méditerranéens par un gradient de température nord-sud, d’autres par la pratique de la sieste, voire par une certaine nonchalance professionnelle ou encore par l’existence de services médicaux et sociaux particulièrement avantageux.
L’existence d’une épidémie de MCV aujourd’hui dans certaines zones bénéficiant d’un climat très favorable en Asie et en Afrique indique que ces explications étaient ridicules et teintées de préjugés « ethniques » pour dire les choses poliment.
Le concept de DM soulevait en fait deux questions importantes :
– premièrement, peut-on identifier un modèle alimentaire réellement spécifique des populations méditerranéennes ?
– Deuxièmement, ce modèle est-il une (ou la) principale explication de l’espérance de vie avantageuse que les populations méditerranéennes présentent par rapport à d’autres populations pour lesquelles le niveau de vie (matérielle) et la protection sociale peuvent être notablement supérieurs.

LA “LYON DIET HEART STUDY”
Les choses ont commencé à changer en 1994 avec la publication du premier rapport intermédiaire de l’Etude de Lyon (dite Lyon Diet Heart Study) décrivant les résultats cliniques après 27 mois de suivi d’un essai randomisé testant une DM chez des patients coronariens avérés (3,4).
Le degré de protection était si spectaculaire, et à dire vrai tellement inattendu, que le Comité Scientifique de l’Etude avait proposé de publier cette analyse intermédiaire avant la fin programmée de l’essai (prévu pour durer 5 ans) afin de stimuler les recherches sur le régime méditerranéen et surtout inciter d’autres équipes à essayer de reproduire et donc confirmer les résultats de l’Etude de Lyon. En fait, face à des difficultés techniques croissantes, l’essai fut définitivement interrompu après environ 4 années de suivi moyen par patient. Le rapport définitif fut publié en 1999 (5).
Contrairement aux affirmations de certains, l’essai ne fut donc pas interrompu au moment de la première analyse intermédiaire, mais bien plus tard alors que plus de 250 complications cardiovasculaires avaient été enregistrées et alors que les données cliniques après 4 années de suivi étaient superposables à celles de l’analyse intermédiaire de 1994 avec notamment un parfait parallélisme entre les données de mortalité et de morbidité (5).
Rien à voir donc avec, par exemple, la mise en scène autour du récent essai JUPITER qui a été stoppé à la première analyse intermédiaire (avec moins de 2 ans de suivi) et dans la confusion clinique la plus totale (6).
Il n’y eut donc, contrairement à JUPITER, aucune précipitation pour arrêter l’essai et la décision fut prise en toute transparence par le comité scientifique indépendamment de toute considération mercantile et en l’absence de tout conflit d’intérêt. Comme indiqué ci-dessus, le rapport terminal corroborait les résultats de l’analyse intermédiaire de 1994 mais avec un nombre de complications cardiovasculaires enregistrées dans les deux groupes bien plus considérable et donc des significations statistiques encore plus impressionnantes. La protection cardiovasculaire s’accompagnait d’un effet significatif sur la mortalité totale et, plus étonnant à l’époque mais confirmé par la suite, d’une diminution de la fréquence des cancers (7).
Cela ne signifiait pas évidemment qu’en l’espace de 4 ans, la DM avait protégé les patients contre la naissance des cancers, mais plus sûrement que ce régime diminuait ou retardait les manifestations cliniques (ou la dissémination) de tumeurs cancéreuses déjà existantes mais silencieuses cliniquement.
De plus, aucun défaut technique ne fut détecté dans l’essai malgré une enquête quasi policière des épidémiologistes de l’INSERM au cours de l’essai (8). Ils ne trouvèrent aucun biais susceptible d’expliquer la différence entre les deux groupes. Par exemple, contrairement aux affirmations de certains qui voulaient dénigrer l’essai, le nombre de perdus de vue se limitait à 3 à la fin de l’essai (5), fait tout à fait remarquable sachant la pauvreté des moyens matériels mis en œuvre dans cet essai, surtout par comparaison avec les coûts engendrés dans les essais testant des médicaments dans l’industrie.
L’effet protecteur de la DM testée ne faisait aucun doute ; mais de nombreuses questions surgissaient, la principale concernant à notre avis l’explication biologique de cette protection contre les MCV.
En effet, déjà à cette époque, les théories explicatives des MCV étaient extrêmement naïves et tournaient principalement autour de l’idée que le cholestérol était la principale cause de ces maladies et donc que la principale mesure préventive devait concerner la diminution du cholestérol essentiellement par des médicaments. L’idée sous-jacente, remise en question aujourd’hui, était que plus le cholestérol était diminué par un traitement et plus la protection obtenue était importante. Or, dans l’Etude de Lyon, il n’y avait aucune différence entre les deux groupes en termes de cholestérol du début à la fin de l’étude (3-5).
Pour certains experts, il était impossible de réduire le risque de MCV par la nutrition sans avoir un effet sur le cholestérol.
Pire, à la fin de l’essai on avait constaté qu’il y avait plus de prescriptions de statines (par les médecins traitants) chez les patients du groupe témoin (8) ce qui allait à l’encontre de l’idée que le moyen le plus efficace de réduire le risque de MCV était les statines.

Pour cette raison, de nombreux idéologues de la théorie du cholestérol et les activistes du business des statines ont déclaré la guerre à l’Etude de Lyon.
Toutes sortes de faussetés intentionnelles et d’erreurs par inculture ou distraction sont en effet racontées sur l’Etude de Lyon, et parfois sur les investigateurs. Certes, les résultats de l’Etude de Lyon sont incompatibles avec la théorie faisant du cholestérol le deus ex machina des MCV et c’est un problème.

Et il y a aussi un problè
me, par conséquent, avec la stratégie “statine toute” qui caractérise les pratiques médicales actuelles.

Cette stratégie est responsable d’un déficit d’au moins un milliard d’Euros pour l’Assurance Maladie chaque année sans efficacité clinique démontrée sans ambiguïté.

LES LIMITES ET PARFOIS LES REPONSES DE L’ETUDE DE LYON
En termes de mécanisme biologique, les investigateurs de l’Etude de Lyon avaient initialement posé l’hypothèse que la DM pouvait éventuellement avoir un effet anti-thrombotique via un effet antiplaquettaire comparable à celui de l’aspirine.
Bien que cette hypothèse n’ait pas été confirmée au cours de l’essai, elle ne peut pas être totalement rejetée pour deux raisons : les techniques utilisées et les conditions expérimentales n’étaient pas optimales pour tester une hypothèse biologique et, effectivement, le but principal de l’essai n’était justement pas de tester une hypothèse biologique mais plutôt une hypothèse clinique.
Deux autres hypothèses physiopathologiques avaient été évoquées au cours de l’essai (un mécanisme antioxydant et un effet anti-arythmique) mais à nouveau les conditions techniques de l’essai ne permettent pas de répondre, positivement ou négativement, à ces questions.
L’hypothèse antioxydante a, il est vrai, beaucoup perdu de sa force avec la publication de plusieurs essais négatifs qui testaient des supplémentations avec des vitamines antioxydantes.
Il reste qu’un certain nombre d’observateurs, plus ou moins qualifiés ou plus ou moins objectifs, ont critiqué l’Etude de Lyon indépendamment de la polémique autour de la crédibilité de la théorie du cholestérol. Ces critiques méritent d’être discutées au moins brièvement.

Lors de la publication de l’analyse intermédiaire en 1994, certains experts (notamment des éditorialistes du Lancet) s’étaient focalisés non pas sur la globalité du régime testé mais sur les apports augmentés en acide alpha-linolénique (ALA), le principal acide gras oméga-3 d’origine végétale. Ils voulaient faire de l’Etude de Lyon une sorte d’essai de l’ALA contre les MCV. Ils demandèrent que le titre de l’article mentionne l’ALA (3).
Nous avions accepté cette modification de notre titre sans anticiper que cela entraînerait de la confusion.
En effet de nombreux épidémiologistes et nutritionnistes n’avaient pas compris à l’époque (et encore beaucoup aujourd’hui) que la DM traditionnelle est effectivement riche en ALA et parfois, mais pas toujours, en acides gras oméga-3 d’origine marine.
Certains traditionalistes de la DM traditionnelle voient ce modèle alimentaire essentiellement comme un régime riche en huile d’olive, céréales complètes, fruits et légumes. C’est vrai mais c’est incomplet, d’où la controverse !
Pour ces traditionalistes, l’Etude de Lyon doit être mise à part quand on raisonne sur les bienfaits de la DM parce que nous avions induit une augmentation très significative de l’ALA dans le groupe expérimental.
Quand à ceux, souvent proches du mode de pensée de l’industrie pharmaceutique, qui défendent l’idée qu’il faut se supplémenter avec des capsules d’huile de poisson pour se protéger des MCV, ils ont aussi tendance à mettre l’Etude de Lyon à part (ne pas en faire un essai clinique testant des oméga-3) sous prétexte que l’ALA est en faible proportions dans le gras de poisson et que la transformation de l’ALA en acides gras à plus longues chaînes (ceux présents dans les huiles de poisson) est faible également.
Il est considéré que pour être protecteur contre les MCV, ces acides gras oméga-3 d’origine marine doivent être en quantité importante dans les repas quotidiens.
Ces experts soutiennent, certainement à tort, que ces acides gras d’origine marine sont des acides gras essentiels (donc indispensables dans le régime) et que la DM traditionnelle n’en apporte pas suffisamment, y compris sous forme d’ALA.
Or, dans l’Etude de Lyon, bien que la consommation de poisson n’ait pas été significativement supérieure dans le groupe expérimental, les concentrations plasmatiques ert plaquettaires d’oméga-3 à longue chaîne (ceux présents dans le gras de poisson) étaient significativement plus élevées démontrant que la transformation de l’ALA en chaînes plus longues était très efficace dans le contexte de DM.
Il est probable que cette transformation de l’ALA en chaînes plus longues soit favorisée par la consommation importante de polyphénols qui caractérise la DM traditionnelle, un phénomène que nous avons appelé “fish-like effect of moderate wine drinking” et que nous avons pu confirmer dans une grande étude épidémiologique internationale (9,10).
On voit donc que pour certains experts traditionnalistes de la DM (souvent grecs ou américains) et d’autres experts des oméga-3 d’origine marine, l’Etude de Lyon pose problème car elle perturbe leurs idéologies.
Mais les faits sont têtus et ils devront s’habituer !
Pour d’autres experts, ardents défenseurs de la théorie du cholestérol, l’idée que la DM traditionnelle puisse être protectrice contre les MCV est tout simplement irrecevable (11) ; et cela pour deux raisons principales.

La première tient au fait que cette DM est très riche en acide oléique. Or, ces experts raisonnent comme des pharmacologues et font de l’acide oléique une sorte de médicament.
Ils ne conçoivent pas qu’il faille faire faire la différence entre l’acide oléique d’origine végétale (huile d’olive et huile de colza essentiellement) et l’acide oléique d’origine animale (gras de porc et gras de bœuf pour faire simple). On voit pourtant qu’en procédant de la sorte on ne peut plus faire la différence entre la DM (riche en huile d’olive) et une diète occidentale classique riche en graisses animales et, en conséquence, tirent des conclusions totalement absurdes quand ils comparent des diètes riches en graisses saturées avec des diètes riches en acide oléique car cet acide oléique peut provenir soit d’une DM riche en huile d’olive soit d’une diète occidentale riche en graisses animales.
L’absurde culmine sur des crêtes sommitales quand des techniques analytiques complexes sont utilisées pour impressionner (ou effrayer) les praticiens et dissuader toute tentative critique (12).
En procédant ainsi, effectivement, ces subtils experts ne voient pas de différence entre une diète riche en acide oléique et une diète riche en graisses saturées (12).
Et voilà pourquoi certains rejettent l’idée que la DM, qu’ils définissent comme une diète riche en acide oléique, soit plus protectrice qu’une diète riche en acides gras polyinsaturés (11).

Cela amène à la deuxième critique.
Katan et quelques autres défenseurs acharnés de la théorie du cholestérol prétendent, par exemple, que la seule évidence scientifique en faveur des diètes riches en acide oléique (qu’il assimile à la DM traditionnelle) vient d’études concernant l’effet des graisses alimentaires sur le cholestérol.
A juste raison, il dit qu’il n’y a pas d’essai clinique testant spécifiquement l’acide oléique. En effet, l’Etude de Lyon par exemple testait un modèle nutritionnel complexe où l’augmentation des apports en acide oléique végétal n’était qu’un des aspects de l’intervention nutritionnelle.
Ils peuvent ainsi mettre de côté (c’est-à-dire oublier) l’Etude de Lyon dans leur analyse critique de la DM et conclure que les acides gras oméga-6 sont plus efficaces que l’acide oléique (donc la DM) pour diminuer le cholestérol (11).

Comme pour ce type d’experts le cholestérol est un équivalent du risque de MCV (surrogate endpoints of coronary heart disease), ils peuvent bravement conclure que ces acides gras oméga-6 sont plus efficaces que la DM pour diminuer le risque de MCV (11).
Sur ce champ de bataille-là, l’Etude de Lyon n’a pas été présente et les acides gras oméga-6 (qui sont en faibles quantités dans la DM traditionnelle, et évidemment dans l’Etude de Lyon) sont réhabilités comme arme principale contre les MCV, pour la plus grande satisfaction de l’agrobusiness anglo-saxon, Unilever et Monsanto inclus.
Exit la DM traditionnelle ! Oubliée l’Etude de Lyon ! Voilà la science nutritionnelle de ce début de 21ème siècle, sans rapport aucun avec les cours en bourse des grands industriels de l’agro-alimentaire.

Les lecteurs intéressés par la question de la réhabilitation des oméga-6 peuvent également se reporter au billet concernant cette question, avec un court texte en anglais pour ceux qui préfèrent.
REFERENCES
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3-de Lorgeril M. “Cholestérol, mensonges et propagande” aux Editions Souccar, 2008.
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