CHOLESTEROL, STATINES ET DIABETE

31 commentaires

Faut-il prescrire une statine ou un autre médicament anticholestérol aux diabétiques ? Certains répondent oui sans hésitation. D’autres sont un peu plus nuancés : ils disent oui mais seulement après 50 ans, d’autres sont plus agressifs et disent oui mais après 40 ans. Tous sont à peu près d’accord pour dire que les seuls médicaments efficaces pour protéger les diabétiques sont les statines. Ont-ils de solides arguments scientifiques ? La réponse est NON ! Suivez le guide.

On peut être d’accord avec un seul point à propos de ce qui précède : les seules données scientifiques existantes en faveur d’un traitement anticholestérol chez les diabétiques concernent les statines.
Pour les autres traitements (y compris des médicaments, des alicaments, margarines aux phytostérols ou autres), il n’ y a rien de sérieux, ou bien c’est négatif, donc on peut laisser de côté.

Ceci ne veut pas dire que la démonstration concernant les statines soit acceptable.
On peut même dire qu’avec la question « diabète-statines », on a une des plus belles démonstrations de la faillite des sciences cliniques.
Pour la plus grande honte des défenseurs de ces prescriptions.

INTRODUCTION
La médecine scientifique repose sur des essais cliniques.
Encore faut-il que les règles basiques de ces essais soient respectées.
Il faut rappeler l’impérieuse nécessité :
1) du tirage au sort ;
2) du double aveugle quand on teste un médicament ;
3) du respect du protocole (l’hypothèse a priori), taille de l’échantillon et durée de suivi calculées pour tester l’hypothèse primaire.

Aucune infraction à ces règles ne devrait être tolérée.

Certains considèrent qu’il y a encore mieux que l’essai clinique : la méta-analyse ; c’est-à-dire la synthèse de plusieurs essais cliniques.
Plusieurs essais, fondus en un seul, sont en théorie plus puissants (nombre de patients plus important) qu’un seul essai ou deux essais analysés séparément.
En réalité, avec la méta-analyse on se prive de trois des aspects techniques qui font la force et la sécurité de l’essai clinique :
– le tirage au sort,
– le double aveugle
– et l’énoncé d’une hypothèse a priori, avec calcul de la taille de l’échantillon et de la durée de suivi nécessaire.

En effet, les données utilisées dans les méta-analyses sont (de façon générale) extraites d’essais cliniques déjà terminés, sous forme de sous-groupes de patients qui ne résultaient ni d’un tirage au sort ni d’une hypothèse a priori.
Ces grandes faiblesses des méta-analyses sont à l’origine de biais. Pour illustrer cette question, deux exemples récents de méta-analyses biaisées méritent d’être cités.
Cela concerne aussi les statines mais dans l’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance rénale.
Dans les deux cas, le risque de complications cardiovasculaires est élevé, comme dans le diabète. Selon les experts de la théorie du cholestérol, plus le risque est élevé et plus le bénéfice attendu de la réduction du cholestérol est important
.
Les statines ne pouvaient donc avoir, selon ces experts, que des effets bénéfiques chez ces patients à risque élevé.
Des méta-analyses — utilisant des sous-groupes de patients porteurs de ces pathologies et extraits d’essais antérieurs parfois anciens — semblaient avoir confirmé cette efficacité (1,2).
Hélas, lorsque les statines ont été testées de façon conventionnelle par des essais cliniques dans lesquels le tirage au sort était réalisé sur des populations d’insuffisants cardiaques (3,4) ou rénaux (5,6) exclusivement, les statines se sont avérées totalement inefficaces !

La leçon à tirer de ces deux pathologies est qu’une méta-analyse basée sur des sous-groupes de patients est source de biais majeurs et rédhibitoires.

La deuxième leçon est qu’il faut scrupuleusement respecter les règles basiques de la recherche clinique (ce que ne permettent pas les méta-analyses), sous peine de s’exposer à de douloureuses et humiliantes rétractations.
De quoi ont l’air aujourd’hui ces pseudo-experts de la méta-analyse qui édictaient doctement des recommandations concernant la prescription obligatoire de statines chez les insuffisants cardiaques et les insuffisants rénaux ?
C’est à la lumière de ces considérations que nous devons examiner la question des statines chez les diabétiques.

Trois essais cliniques conduits spécifiquement chez des diabétiques ont été publiés à ce jour : 4D, CARDS et ASPEN (6-8), pas un de plus.
Mais auparavant, il nous faut analyser la dernière des méta-analyses décrivant les effets des statines chez les diabétiques (9) car elle est devenue le principal argument de ceux qui prétendent que les statines sont bénéfiques chez ces patients.

LA META-ANALYSE D’OXFORD
Pourquoi analyser seulement la dernière des méta-analyses ?
Parce que la dernière méta-analyse doit inclure, en principe, TOUS les essais publiés, y compris les plus récents.
En procédant ainsi, on se garde d’un autre biais majeur des méta-analyses, le biais dit de sélection, qui consiste à ne considérer que les essais favorables à l’hypothèse testée et à oublier (volontairement ou pas) les essais négatifs.
Jusqu’en 2004-2006 (c’est-à-dire la survenue du scandale du Vioxx et les nouvelles règlementations concernant les essais cliniques), beaucoup d’investigateurs et leurs sponsors ne publiaient que des résultats favorables aux médicaments testés.
Les essais négatifs n’étaient pas publiés ou étaient interrompus avant leur terme calculé selon les termes de l’hypothèse a priori.
C’est la prise de conscience de ce biais majeur en recherche médicale qui a conduit les gouvernements à produire une nouvelle règlementation (10).
Tout investigateur a maintenant l’obligation de déclarer à une autorité compétente l’essai clinique qu’il met en place.
Il doit aussi publier les résultats dans des délais raisonnables (10).
Autrement dit, les méta-analyses publiées sur la base de compilation d’essais publiés avant 2005-2006 sont fortement suspectes de biais de sélection car elles méconnaissent un nombre indéterminé d’essais négatifs et oubliés.
En 2009, un méta-analyste consciencieux ne devrait travailler que sur des essais publiés après 2005-2006 car c’est seulement depuis cette période que tout essai initié est déclaré et que les résultats sont publiés.

Il est stupéfiant que si peu de médecins et de scientifiques soient conscients de ces problèmes, et puissent ainsi en tenir compte dans leurs pratiques, médicales et investigatrices !

La méta-analyse d’Oxford a été publiée en janvier 2008 (9). L’essai 4D a été publié en 2005 (6) et l’essai ASPEN en 2006 (8).

Question : pourquoi 4D et ASPEN ne figurent-ils pas dans la méta-analyse d’Oxford (9) ?

Parce qu’ils sont négatifs ?

Elle regroupe pourtant 14 autres essais parmi lesquels un seul, l’essai CARDS (7), a donné lieu à un tirage au sort parmi des diabétiques.
Les patients regroupés dans la méta-analyse d’Oxford qui n’appartiennent pas à CARDS sont des sous-groupes extraits d’essais antérieurs dans lesquels les diabétiques ne représentaient qu’une minorité (entre 1% et 35%) des patients (9).
Pour dire les choses poliment, on voit immédiatement que la méta-analyse d’Oxford cumule les erreurs et les malfaçons.
Sa crédibilité est nulle et ce serait perdre son temps que de continuer à en analyser les résultats.
Pourquoi les éditeurs du Lancet ont-ils publié cette méta-analyse ?
Bizarre !

LES ESSAIS TESTANT UNE STATINE CHEZ LES DIABETIQUES
Parmi les trois connus (4D, CARDS et ASPEN), aucun n’a été conduit indépendamment d’un sponsor (6-8).

Ce n’est pas un détail. Dans CARDS et ASPEN, ce sponsor est omniprésent (7,8).
Sachant désormais que tout essai organisé et conduit dans une perspective commerciale doit être analysé avec le plus grand scepticisme (11,12), que nous apprennent ces essais ?

Les résultats de CARDS sont publiés en 2004 (7), donc avant le scandale du Vioxx, la grande vague de suspicion qui a submergé la recherche clinique commerciale (11,12) et les nouvelles règlementations mises en place pour restaurer la confiance (10).
Il faut donc être indulgent et ne pas se moquer de la naïveté des investigateurs qui à l’époque écrivaient (page 688, 2ème paragraphe, traduction de l’auteur) : « la gestion des centres de recrutement, la collection des données et la constitution de la base de données sont réalisées par les employés de Pfizer UK » (7).
Autrement dit, l’essai est réalisé concrètement sur le terrain par les employés du sponsor.
Les investigateurs officiels (qui signent les articles) n’ont en fait aucun contrôle sur l’essai.
Quel crédit pouvons-nous accorder, après le scandale du Vioxx et d’autres lugubres affaires, à ce genre de recherche ?
La mise en place de règlementations contraignantes était en fait la réponse à cette question ; avec en plus l’espoir de redonner quelque crédit à ce type de recherche commerciale.
Plus personne n’est dupe !

Les auteurs présumés de l’article CARDS présentent les résultats comme étant en faveur de la statine avec une diminution moyenne de 40% du LDL-cholestérol et une réduction de 37% (p=0.001) d’un ensemble de complications incluant des infarctus mortels et non mortels, des accidents vasculaires cérébraux, des angors instables et des procédures de revascularisation (7).
Cela peut paraître spectaculaire en effet quoique certaines de ces complications n’en soient pas vraiment, comme les revascularisations qui sont en fait des décisions médicales, et donc fort suspectes dans le contexte d’omniprésence du sponsor.
De plus, on constate qu’il y a seulement 24 décès cardiaques dans le groupe placebo contre 18 dans le groupe statine.
Faisons semblant de croire à ces chiffres qui, vu le contexte, ont une faible crédibilité.
Comme le décès cardiaque reste la complication la plus fiable (toute autorité sanitaire peut vérifier en effet ces chiffres en comparant la liste de randomisation et les registres nationaux de décès), et donc le plus solide des critères pour évaluer un nouveau traitement, on est stupéfait qu’une si faible différence ait pu conduire à l’interruption prématurée — deux ans à l’avance — de l’essai (7).
Comme la mortalité totale n’est pas non plus différente, il est évident qu’il n’y avait aucune urgence à arrêter si précipitamment cet essai.
Il s’agit en fait d’une violation inexcusable du protocole de l’essai dont les résultats deviennent dès lors (et encore une fois) très suspects.
Inutile d’aller plus avant dans l’analyse des résultats de CARDS (7).

Au pire cet essai devrait être rejeté, au mieux (c’est-à-dire avec beaucoup d’indulgence) on ne peut rien conclure
et on doit attendre qu’un nouvel essai vienne confirmer ces résultats ou bien définitivement montrer que cet essai a été (volontairement ou non) biaisé.

Deux autres essais randomisés chez des diabétiques — 4D et ASPEN (6,8) — ont été publiés après CARDS.
Tous les deux sont totalement négatifs aussi bien en termes d’objectif primaire que de mortalité.
L’essai CARDS était donc effectivement biaisé.
Seuls de grands naïfs peuvent être étonnés !
Vu la négativité de 4D et ASPEN, ce que personne ne conteste, il est de peu d’intérêt d’en décrire les résultats en détail.
Ils ont toutefois le grand mérite d’être complémentaires : dans 4D (diabétiques avec insuffisance rénale), les patients ont un très haut niveau de risque de complications (6) tandis que dans ASPEN ils ont un risque plutôt faible (8).
Dans les deux cas, des diminutions drastiques du cholestérol et la prescription de statines titulaires du fabuleux diplôme de pléiotropie (effet protecteur indépendant de la diminution du cholestérol) n’ont eu le moindre effet protecteur.

Il n’y a donc aucune raison, sur une base scientifique, de diminuer le cholestérol d’un diabétique, et aucune raison de lui prescrire une statine, y compris si il a déjà fait une complication ischémique puisque cette possibilité a été examinée dans 4D et ASPEN.

Il y a beaucoup mieux à faire pour les protéger les diabétiques, notamment les encourager à pratiquer une activité musculaire optimale ; ce qui est souvent contradictoire avec la prescription d’une statine qui est toxique pour les muscles et donc fortement dissuasive d’une activité physique.
Prescrire une statine dans la perspective de prévenir les complications du diabète pourrait même constituer une erreur médicale puisque certaines statines ont été accusées d’augmenter la résistance à l’insuline et même, de façon très significative, le risque de développer un diabète franc (13).

Une question s’impose à l’issue de cette analyse : comment, face à la négativité des données scientifiques, peut-on faire croire à la communauté médicale (et aux patients) exactement le contraire de ce que les faits montrent ?

BIBLIOGRAPHIE
1- Strippoli GF, Navaneethan SD, Johnson DW, et al. Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials. BMJ 2008;336 :645-51.
2- Go AS, Lee WY, Yang J, et al. Statin therapy and risks for death and hospitalization in chronic heart failure. JAMA 2006;296:2105-11.
3- Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357:2248-61.
4- Gissi-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1231-9.
5- Fellström BC, Jardine AG, Schmieder ME, et al for the AURORA study group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395-407.
6- Wanner C, Krane V, März W, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353:238-48.
7- Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabtes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004,364:685-96.
8- Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety of atorvastatin in the prevention of cardiovascular end points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006;29:1478-85.
9- Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins. Lancet 2008;371:117-25.
10- Bollapragada S, Norrie J, Norman J. Review of new regulations for the conduct of clinical trials of investigational medicinal products. BJOG 2007;114:917-21.
11- Angell M. Industry-sponsored clinical research. A broken system. JAMA 2008;300:1069-71.
12- Chan A-W. Bias, spin, and misreporting: time for full access to trial protocols and results. PLoS Medicine 2008;5(11):e230.doi:10.1371/journal.pmed
.0050230.
13- Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al, for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-Reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-207.